Капреомицин (Capreomycin)

На 1 флакон:

Действующее вещество: капреомицина сульфат 1,244 г в пересчете на капреомицин 1,0 г.

Белый или почти белый порошок.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1,25 – 2,5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулёзный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

Тесты на чувствительность. Чувствительность штаммов M. tuberculosis к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики. Обычно минимальная ингибирующая концентрация для M. tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода. Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность. При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10, чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л. Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентрацией от 25 до 50 мг/л.

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Перекрёстная устойчивость часто наблюдается между капреомицином и виомицином. Возможна частичная перекрёстная устойчивость между капреомицином и канамицином, неомицином. Не отмечается перекрёстной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин не всасывается в достаточном количестве из желудочно-кишечного тракта и поэтому должен вводиться парентерально. После внутримышечного введения 1 г капреомицина пик его концентрации в сыворотке достигается через 1 – 2 часа, а его максимальный уровень составляет 28 – 32 мг/л, соответственно (от 20 до 47 мг/л). Через 24 часа в сыворотке сохранялись низкие концентрации препарата. Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводит к его какому-либо значительному накоплению у большинства пациентов с нормальной и сниженной почечной функцией. При внутримышечном введении 1 г капреомицина здоровым добровольцам 52 % его выводилось с мочой в течение 12 часов. При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введённых внутримышечно и путём внутривенной инфузии (в течение 1 часа) установлено, что площадь под кривой, отражающая концентрацию капреомицина во времени, была одинаковой для обоих путей введения. Пик концентрации капреомицина после внутривенной инфузии был 30 мг/л ± 47 %, что выше, чем после внутримышечного введения.

Капреомицин не проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает через плацентарный барьер.

Капреомицин экскретируется главным образом в неизменном виде, в организме не метаболизируется. Выводится в основном почками путём клубочковой фильтрации, в небольших количествах – с желчью. Его концентрация в моче в течение 6 часов после введения 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл (средний объём мочи 228 мл); в течение 12 ч – 50-60 % дозы.

Туберкулез легких (если препараты первого ряда: (изониазид, рифампицин, стрептомицин) оказались неэффективными или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis) в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Перед применением препарата следует определить чувствительность к капреомицину выделенного штамма Mycobacterium tuberculosis.

Повышенная чувствительность к капреомицину, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Почечная недостаточность; нарушения слуха; дегидратация; миастения gravis; паркинсонизм; пожилой возраст; одновременное применение с лекарственными средствами, оказывающими ототоксическое и нефротоксическое действие (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Капреомицин противопоказан при беременности. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Капреомицин применяется только парентерально: внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно.

Капреомицин всегда назначают в сочетании хотя бы с еще одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм М. tuberculosis, который имеется у данного пациента.

Средняя доза для пациентов с нормальной функцией почек составляет 1 г/сут., но не более 20 мг/кг/сут. в течение 60 - 120 дней (внутримышечно или внутривенно), а затем по 1 г внутримышечно или внутривенно 2 - 3 раза в неделю. Лечение туберкулеза следует продолжать в течение 12 - 24 мес.

Пациентам с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК) (Таблица 1). Эти дозы подобраны так, чтобы достичь средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке крови 10 мг/л.

Расчет доз для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке крови 10 мг/л (исходя из клиренса креатинина).

Таблица 1.

*для пациентов со сниженной почечной функцией расчёт начальной поддерживающей дозы даётся для факультативных доз капреомицина; ожидается, что увеличение интервалов между дозами приведёт к повышению максимальной и снижению минимальной концентрации капреомицина в сыворотке крови по сравнению с более короткими интервалами.

Приготовление растворов

Для внутримышечного или внутривенного введения 0,5 г препарата растворяют в 1 мл, 0,75 г препарата растворяют в 1,5 мл, 1 г растворяют в 2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или воды для инъекций. Для окончательного растворения содержимого флакона следует подождать 2 - 3 мин.

Внутривенно. При внутривенной инфузии растворенный капреомицин следует развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций и вводить в течение 60 мин.

Внутримышечно. При внутримышечной инъекции растворенный капреомицин вводят глубоко в относительно крупную мышцу, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов.

Для введения дозы 1 г необходимо использовать всё содержимое флакона. При необходимости для введения дозы меньше 1 г можно воспользоваться следующей таблицей разведений.

Таблица разведений

*Эквивалент активности капреомицина

Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка (при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулёзными препаратами).

Нарушения со стороны нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: ототоксичность (субклиническая и клиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение, обратимые аудиометрические изменения, звон в ушах, вестибулярные нарушения).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени (при применении в комбинации с другими гепатотоксичными противотуберкулёзными препаратами).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксичность (повышение азота мочевины в плазме крови более чем 20 мг/100 мл, уменьшение выделения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия), нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера и развитие токсического нефрита.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль и уплотнение в месте инъекции, асептический абсцесс, повышенная кровоточивость в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперурикурия

Симптомы: головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепных нервов), снижение общего тонуса, нервно­мышечная блокада (дыхательный паралич), гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, напоминающий синдром Бартера, острый некроз почечных канальцев.

Лечение: при нормальной функции почек – гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3 – 5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина; для устранения нервно-мышечной блокады – введение ингибиторов холинэстеразы, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек – гемодиализ.

Миорелаксирующий эффект усиливается на фоне проведения общей анестезии с использованием диэтилового эфира, а также при одновременном применении капреомицина с аминогликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается – неостигмина метилсульфатом.

Одновременный прием со стрептомицином виомицином не рекомендуется.

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1 -2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большей части пациентов, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепных нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие пациенты часто испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич, риск снижения общего мышечного тонуса вплоть до нервно-мышечной блокады выше на фоне применения эфира для наркоза.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

На время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначения. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время следующей дозы; дозы не удваивают. Одновременный приём со стрептомицином и виомицином не рекомендуется.

Применять капреомицин с полимиксином, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы препарата не требуется; при исходной нарушенной функции почек дозу уменьшают в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно развитие таких побочных эффектов как головокружение и снижение слуха.

По 1,0 г капреомицина в прозрачный бесцветный стеклянный флакон (1-го гидролитического класса) вместимостью 10 мл, герметично укупоренный пробкой резиновой и обжатый колпачком алюминиевым с пластмассовой крышкой. На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.

По 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

По 24 или 36 флаконов вместе с соответствующим количеством инструкций по медицинскому применению в коробку из картона (для стационаров). На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.