Капремабол® (Capremabol)

На 1 флакон: капреомицина сульфат (в пересчете на капреомицин) 1,0 г.

Белый или почти белый порошок.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1,25-2,5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения).

Тесты на чувствительность

Чувствительность штаммов Mycobacterium tuberculosis к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики.

Обычно минимальная ингибирующая концентрация для Mycobacterium tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода. Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность. При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10 чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л.

Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентрацией от 25 до 50 мг/л.

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с виомицином, частичную перекрестную устойчивость - с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т. ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах).

Абсорбция и распределение

Капреомицин не всасывается в достаточном количестве из желудочно-кишечного тракта и поэтому должен вводиться парентерально. После внутримышечного введения 1 г капреомицина пик его концентрации в сыворотке достигается через 1 -2 часа, а его максимальный уровень составляет 28-32 мг/л, соответственно (от 20 до 47 мг/л). Через 24 часа в сыворотке сохранялись низкие концентрации препарата. Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводит к его какому-либо значительному накоплению у большинства больных с нормальной и сниженной почечной функцией.

Биотрансформация

При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введенных внутримышечно и путем внутривенной инфузии (в течение 1 часа) установлено, что площадь под кривой, отражающая концентрацию капреомицина во времени, была одинаковой для обоих путей введения. Пик концентрации капреомицина после внутривенной инфузии был 30 мг/л ± 47 %, что выше, чем после внутримышечного введения.

Элиминация

Капреомицин экскретируется главным образом в неизменном виде. Его концентрация в моче в течение 6 часов после введения 1000 мг составляет в среднем 1,68 мг/мл (средний объем мочи 228 мл). При внутримышечном введении 1000 мг капреомицина здоровым добровольцам 52 % его выводилось с мочой в течение 12 часов.

Капреомицин применяется при туберкулезе легких, если препараты первого ряда (изониазид, рифампицин, аминосалициловая кислота и стрептомицин) оказались неэффективными или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых туберкулезных бацилл.

Для подтверждения присутствия чувствительного к капреомицину Mycobacterium tuberculosis следует определять чувствительность.

Гиперчувствительность к препарату, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет - безопасность и эффективность применения не установлены).

Почечная недостаточность, нарушения слуха, дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст.

Следует сопоставить риск дополнительного нарушения функции VIII пары черепномозговых нервов и повреждения почек с положительным эффектом лечения. Поскольку другие противотуберкулезные средства (стрептомицин, виомицин) также оказывают аналогичное и иногда необратимое токсическое действие, в особенности на VIII пару черепномозговых нервов и функцию почек, одновременное назначение этих препаратов с Капремаболом® для инъекций не рекомендуется. Применять Капремабол® с полимиксином В, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с большой осторожностью.

Капреомицин применяется только парентерально: внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно. Капреомицин применяется внутримышечно при следующем разведении: содержимое флакона (1 г) растворяют в 2 мл 0,9 % хлорида натрия для инъекций или стерильной воды для инъекций. Следует подождать 2-3 минуты пока содержимое флакона окончательно растворится.

Разведенный капреомицин вводят путем глубокой внутримышечной инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов.

Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона. Для введения дозы меньше 1 г можно воспользоваться следующей таблицей разведений.

ТАБЛИЦА РАЗВЕДЕНИЙ

* Эквивалент активности капреомицина.

Раствор может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения все растворы капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 часов.

Капреомицин всегда назначается в сочетании еще хотя бы с одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм туберкулезных бацилл, который имеется у данного больного.

Обычная доза составляет 1 г в сутки (не превышать 20 мг/кг/сут.).

Она вводится внутримышечно и внутривенно на протяжении 60-120 дней, а затем по 1 г 2-3 раза в неделю.

Лечение туберкулеза нужно продолжать в течение 12-24 месяцев. Больным со сниженной функцией почек следует уменьшить дозу исходя из клиренса креатинина в соответствии с инструкциями, приведенными в табл.1.

Эти дозировки подобраны так, чтобы достичь среднего равновесного уровня капреомицина 10 мг/л.

Таблица 1. Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/л (исходя из клиренса креатинина).

Для внутривенного введения содержимое флакона (1 г) растворяют в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (NaCl) и вводят в течение 60 мин (внутривенно капельно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: при одновременном применении капреомицина и других противотуберкулезных препаратов - крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков (макулопапулезная сыпь), сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией.

Нарушения со стороны нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: ототоксичность (субклиническая и клиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение, обратимые аудиометрические изменения, звон в ушах, вестибулярные нарушения).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксичность (повышение концентрации азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл, уменьшение выведения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия), нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера, и развитие токсического нефрита.

Общие нарушения и реакции в месте введения: боль и уплотнение в месте инъекции, повышенная кровоточивость в месте инъекции, асептический абсцесс.

Лабораторные и инструментальные данные: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперурикурия.

Признаки и симптомы: нефротоксический эффект, наблюдавшийся при парентеральном введении Капремабола®, связан с концентрацией препарата в сыворотке крови.

Для пожилых больных, больных с нарушенной почечной функцией или обезвоживанием и больных, получающих другие нефротоксические препараты, гораздо выше риск развития острого некроза канальцев.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепномозговых нервов происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

При наступлении токсического действия Капремабола® у больных наблюдалась гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера.

Лечение: при лечении передозировки необходимо проводить мероприятия, направленные на поддержание дыхания и кровообращения, а также тщательный контроль за концентрацией газов крови, электролитов сыворотки и т. д. Для выведения Капремабола® у больных с выраженным заболеванием почек можно применять гемодиализ.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром для наркоза, аминогликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается - неостигмином.

В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксином В, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. До начала лечения следует провести аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени.

При введении необходимо использовать все содержимое флакона.

Всегда назначается в сочетании с др. противотуберкулезными препаратами.

Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде).

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 нед. или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

Лабораторные анализы: в течение всего периода лечения следует проводить регулярную проверку функции почек, а у больных с выявленным или подозреваемым снижением почечной функции следует уменьшать дозу.

Исследование почечной функции следует проводить как до начала лечения Капремаболом®, так и еженедельно в ходе лечения. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует проводить частое определения уровня калия в сыворотке.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

1,0 г активного вещества в стеклянные флаконы вместимостью 10 мл. На каждый флакон наклеивают этикетку или самоклеющуюся этикетку, датчик радиоизлучения RFID - радиометка или без датчика.

Растворитель - «Вода для инъекций» в стеклянных ампулах объемом 5 мл.

1. 1 флакон с препаратом и инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

2. 1 флакон с препаратом и 1 ампулу с растворителем упаковывают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной без фольги. Одну контурную упаковку и инструкцию по применению вкладывают в пачку из картона.

3. 5 флаконов с препаратом упаковывают в контурные ячейковые упаковки из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной или без фольги. Одну контурную упаковку и инструкцию по применению вкладывают в пачку из картона.

4. 5 флаконов с препаратом в комплекте с 5 ампулами растворителя упаковывают в контурные ячейковые упаковки из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной или без фольги. Одну контурную упаковку с препаратом, одну контурную упаковку с растворителем и инструкцией по применению вкладывают в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.