БРУКИНЗА® (Brukinsa)
Твердые непрозрачные желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка от белого до почти белого цвета. На крышечке имеется надпись черными чернилами «ZANU 80».
Содержимое капсулы - порошок от белого до почти белого цвета.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
В одной капсуле содержится:
Действующее вещество: занубрутиниб 80,0 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) 263,8 мг, кроскармеллоза натрия 10,8 мг, натрия лаурилсульфат 1,8 мг, кремния диоксид коллоидный 1,8 мг, магния стеарат 1,8 мг.
Состав твердой желатиновой капсулы:
Корпус: желатин 56,45 мг, диоксид титана 1,15 мг.
Крышечка: желатин 37,63 мг, титана диоксид 0,77 мг, чернила для нанесения надписи на крышечку капсулы* 0,03 мг.
* Состав чернил для нанесения надписи на крышечку капсулы: шеллак глазуревидный - 45% (20% этерифицированный) в этаноле˄ - 59,42%; краситель железа оксид черный - 24,65%; N-бутанол˄ - 9,75%; вода очищенная˄ - 3,249%; пропиленгликоль - 1,3%; этанол˄ - 1,08%; изопропанол˄ - 0,55%; аммиак водный 28%˄- 0,001%.
˄ Данные растворители/жидкости не содержатся в лекарственном препарате, удаляются во время высыхания чернил.
Описание препарата
Твердые непрозрачные желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка от белого до почти белого цвета. На крышечке имеется надпись черными чернилами «ZANU 80».
Содержимое капсулы - порошок от белого до почти белого цвета.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Характеристика
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Занубрутиниб - это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ).
ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена В-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В В-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии В-клеток.
Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли.
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг в сутки, медиана устойчивого связывания ТКБ в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 часов. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы.
Кардиоэлектрофизиология
При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день) не было клинически значимых влияний на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.
Фармакокинетика
Абсорбция
Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Тmах) занубрутиниба составляет 2 часа.
Влияние пищи на занубрутиниб
У здоровых участников после приема пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 калорий, из которых 50% общей калорийности составляют жиры) никаких клинически значимых различий в AUC или Сmах занубрутиниба не наблюдалось.
Распределение
Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение концентрации в крови и плазме составляет 0,7-0,8. Средний геометрический (%CV) равновесный наблюдаемый объем распределения (Vz/F) занубрутиниба составляет 522 (71%) л.
Метаболизм
Занубрутиниб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A.
Взаимодействие с транспортными белками
Занубрутиниб, является субстратом Р-гликопротеина. Занубрутиниб не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОAT1, ОАТ3, ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1В3.
Выведение
При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана периода полувыведения (t1/2) занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 часов.
Среднее геометрическое значение (%CV) кажущегося перорального клиренса (СТ/Е) занубрутиниба составляет 128 (61%) л/ч.
При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% через почки (менее 1% в неизмененном виде).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба в зависимости от возраста (от 19 до 90 лет), пола, расы (азиаты, европеоиды и другие), массы тела (от 36 до 140 кг).
Пациенты с нарушением функции почек
Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при легкой или средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту). Имеются ограниченные данные фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин по Кокрофту-Голту) или у пациентов, нуждающихся в диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики занубрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) общая AUC занубрутиниба увеличилась на 11%, на 21% у пациентов средней степени тяжести печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 60% у пациентов тяжелой степени тяжести печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Несвязанная AUC занубрутиниба увеличилась на 23% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью), на 43% у пациентов средней степени тяжести печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 194% у пациентов тяжелой степени тяжести печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Применение
Показания
- Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию.
- Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)/лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ) у взрослых пациентов.
- Монотерапия макроглобулинемии Вальденстрема (МВ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим химиотерапии, или в первой линии терапии у тех пациентов, для которых нет подходящих стандартных схем химиоиммунотерапии.
- Лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим терапии на основе aнти-CD20 препаратов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к занубрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.
Беременность и лактация
Беременность
По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании препарата БРУКИНЗА® у беременных женщин для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода.
В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать .беременности при приеме препарата БРУКИНЗА®.
Если препарат используется во время беременности, или если пациентка забеременеет во время приема препарата БРУКИНЗА®, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен.
Грудное вскармливание
Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне приема препарата БРУКИНЗА® у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам, рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом БРУКИНЗА® и в течение как минимум двух недель после последней дозы.
Фертильность
Фертильность
Нет данных о влиянии препарата БРУКИНЗА® на фертильность у людей. Комбинированное исследование фертильности самцов и самок и раннего эмбрионального развития было проведено на крысах при пероральных дозах занубрутиниба от 30 до 300 мг/кг/день. Не было отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок, но при самой высокой вводимой дозе отмечались морфологические аномалии в сперме и увеличение постимплантационных потерь. Высокая доза 300 мг/кг/день примерно в 10 раз больше рекомендуемой для человека дозы, исходя из площади поверхности тела.
Контрацепция
Женщины
Препарат БРУКИНЗА® может причинить вред плоду при приеме во время беременности (см. выше подраздел «Беременность»). Пациенткам в репродуктивном возрасте рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом БРУКИНЗА® и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы препарата БРУКИНЗА®. Если данный препарат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема данного препарата, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Мужчины
Мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время приема препарата БРУКИНЗА® и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы препарата БРУКИНЗА®.
Рекомендации по применению
Терапию препаратом БРУКИНЗА® следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.
Дозы
Мантийноклеточная лимфома: 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) у взрослых пациентов: 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Монотерапия макроглобулинемии Вальденстрема (МВ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим химиотерапии, или в первой линии терапии у тех пациентов, для которых нет подходящих стандартных схем химиоиммунотерапии: 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Лимфома маргинальной зоны: 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пропуск приема дозы препарата
При пропуске дозы пациенту следует принять пропущенную дозу препарата БРУКИНЗА® сразу после того, как вспомнит об этом, следующую дозу следует принять в обычное время. Если приближается время приёма следующей дозы, пропущенную дозу не следует принимать, а следующая доза должна быть принята в обычное время.
Коррекция дозы
Коррекция дозы при печеночной недостаточности
Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменение дозы не требуется.
Рекомендуемая доза препарата БРУКИНЗА® для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью составляет 80 мг перорально два раза в день (см. подразделы «Применение у особых групп пациентов», «Фармакокинетика»).
Коррекция дозы при лекарственном взаимодействии
Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА® при взаимодействии с другими лекарственными препаратами представлена в Таблице 1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Таблица 1: Коррекция доз при применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A
| CYP3A | Одновременный прием лекарственного препарата | Рекомендуемая доза |
| Ингибитор | Сильный ингибитор CYP3A (например, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, телапревир) | 80 мг один раз в день. Прерывание дозы в соответствии с рекомендациями при возникновении нежелательных реакций (см. «Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций»). |
| Умеренный ингибитор CYP3A (например, эритромицин, ципрофлоксацин, дилтиазем, дронедарон, флуконазол, верапамил, апрепитант, иматиниб, грейпфрутовый сок, севильские апельсины) | 80 мг два раза в день. Коррекция дозы в соответствии с рекомендациями при возникновении нежелательных реакций (см. «Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций»). | |
| Индуктор | Сильный индуктор CYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой) и умеренный индуктор CYP3A (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) | Необходимо избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A. Необходимо избегать одновременного применения умеренных индукторов. |
После прекращения приема ингибитора изофермента CYP3A возобновите предыдущую дозу препарата БРУКИНЗА® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций
Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА® при возникновении нежелательных реакций степени 3 и выше представлена в Таблице 2:
Таблица 2: Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА® при возникновении нежелательных реакций
| Событие | Возникновение нежелательной реакции | Коррекция дозы (Начальная доза: 160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день) |
| Негематологическая токсичность ≥ 3 степени Фебрильная нейтропения ≥ 3 степени. | Первый раз | Прервать прием занубрутиниба. Как только токсичность снизится до ≤ 1 степени или до исходного уровня: возобновить прием 160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день. |
| Тромбоцитопения 3 степени со значительным кровотечением. Нейтропения 4 степени (продолжительностью более 10 дней подряд) | Второй раз | Прервать прием занубрутиниба. Как только токсичность снизится до ≤ 1 степени или до исходного уровня: возобновить прием 160 мг один раз в день или 80 мг два раза в день. |
| Тромбоцитопения 4 степени (продолжительностью более 10 дней подряд) | Третий раз | Прервать прием занубрутиниба. Как только токсичность снизится до ≤ 1 степени или до исходного уровня: возобновить прием 80 мг один раз в день. |
| Четвертый раз | Прекратить прием занубрутиниба. |
Бессимптомный лимфоцитоз не следует рассматривать как нежелательную реакцию, этим пациентам следует продолжать прием БРУКИНЗА®.
Способ применения
Капсулы препарата БРУКИНЗА® следует проглатывать целиком, запивая водой, не вскрывать, не ломать и не разжевывать капсулы. Препарат БРУКИНЗА® можно принимать с пищей или без нее.
Применение у особых групп пациентов
Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
Коррекция дозы препарата БРУКИНЗА® у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту) не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Следует мониторировать возникновение нежелательных реакций на фоне приема препарата БРУКИНЗА® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин по Кокрофту-Голту) или у пациентов, нуждающихся в диализе.
Нарушение функции печени
Коррекцию дозы препарата БРУКИНЗА® рекомендуется проводить пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. подраздел «Коррекция дозы»). Безопасность препарата БРУКИНЗА® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалась.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Рекомендуется мониторировать нежелательные реакции на фоне приема препарата БРУКИНЗА® у пациентов с нарушением функции печени (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Дети и подростки
Безопасность и эффективность при применении у детей до 18 лет не установлены.
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Профиль безопасности
Профиль безопасности монотерапии препаратом БРУКИНЗА® основан на объединенных данных 1550 пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, получавших монотерапию занубрутинибом в 10 клинических исследованиях, включая одно клиническое исследование фазы 1 (BGB-3111-1002), одно клиническое исследование фазы 1/2 ( BGB-3111-AU-003), четыре исследования фазы 2 (BGB-3111-205, BGB-3111-206 и BGB-3111-210, BGB-3111-214), три клинических исследования фазы 3 (BGB-3111- 302, BGB-3111-304, BGB-3111-305) и долгосрочное дополнительное исследование (BGB-3111-LTE1). В долгосрочное дополнительное исследование входят пациенты, переходящие из исследований BGB-3111-AU-003, BGB-3111-205, BGB-3111-206, BGB-3111-210 и BGB-3111-1002. Данные пациентов, включенных в BGB-3111-LTE1, объединяются с данными из соответствующих исходных исследований. Среди 1550 пациентов, получавших занубрутиниб, медиана длительности лечения составила 28,58 месяцев. 81% пациентов получали занубрутиниб в течение, как минимум, 1 года, 63,2% - в течение, как минимум, 2 лет и 31,2% - в течение, как минимум, 3 лет.
Наиболее частыми нежелательными реакциями в 10 объединенных исследованиях монотерапии (≥ 20%) были нейтропения1, тромбоцитопения1, инфекция верхних дыхательных путей2, кровоподтеки2, кровотечение/гематома2, скелетно-мышечная боль2, сыпь2, анемия1 и пневмония2.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3 степени и выше (≥ 5%) были нейтропения1, пневмония2, тромбоцитопения1 и гипертония2.
Прекращение приема и снижение дозы
Из 1550 пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом, 59 (3,8%) пациентов прекратили лечение из-за нежелательных реакций. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к прекращению лечения, была пневмония2 (1,9%). Нежелательные реакции, приведшие к снижению дозы и прекращению приема препарата, наблюдались у 4,3% и 19,3% пациентов соответственно.
В таблице 3 представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в связи с применением монотерапии занубрутинибом в 10 клинических исследованиях.
Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 3. Нежелательные реакции у пациентов, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА®
| Класс системы органов согласно Медицинскому словарю нормативной деятельности | Групповые термины/ Предпочтительные термины | Занубрутиниб N=1550 | |
| Все степени* (%) | Степень ≥ 3 (%) | ||
| Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей2 | Очень часто (34,3) | 2,1 |
| Пневмония2,3 | Очень часто (21,5) | 11,8 | |
| Пневмония | Очень часто (13,5) | 7,9 | |
| Инфекция нижних дыхательных путей | Часто (5,4) | 0,7 | |
| Инфекция мочевыводящих путей 2 | Очень часто (13,1) | 2,2 | |
| Бронхит | Часто (3,9) | 0,7 | |
| Реактивация гепатита В | Нечасто (0,9) | 0,5 | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения2 | Очень часто (29,5) | 20 |
| Тромбоцитопения2 | Очень часто (17,1) | 6,2 | |
| Анемия2 | Очень часто (15,2) | 5,7 | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение2 | Очень часто (11,4) | 0,4 |
| Нарушения со стороны сосудов | Кровоподтек2 | Очень часто (31,6) | 0,5 |
| Ушиб | Очень часто (19,4) | 0 | |
| Петехии | Часто (6,6) | 0,1 | |
| Пурпура | Часто (5,4) | 0,2 | |
| Экхимозы | Часто (2,6) | 0,1 | |
| Кровоизлияние/гематома2,3 | Очень часто (29) | 3,4 | |
| Гематурия | Очень часто (10,3) | 0,8 | |
| Носовое кровотечение | Часто (7,8) | 0,1 | |
| Желудочно-кишечное кровотечение | Нечасто (0,3) | 0,2 | |
| Гипертония | Очень часто (15,2) | 7,5 | |
| Желудочно-кишечные нарушения | Диарея | Очень часто (19,9) | 1,7 |
| Запор | Очень часто (13,1) | 0,3 | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь2 | Очень часто (24,8) | 0,6 |
| Зуд | Часто (7,7) | 0,2 | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Скелетно-мышечная боль2 | Очень часто (25,9) | 1,7 |
| Артралгия | Очень часто (14,6) | 0,7 | |
| Боль в спине | Очень часто (11,2) | 0,7 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Усталость2 | Очень часто (17,3) | 1,3 |
| Усталость | Очень часто (12,8) | 0,9 | |
| Астения | Часто (3,8) | 0,3 | |
| Периферические отеки | Часто (8,5) | 0,3 | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель2 | Очень часто (19,7) | 0,1 |
| Лабораторные и инструментальные данные | Снижение количества нейтрофилов1 | Очень часто (50,8) | 21,4 |
| Снижение количества тромбоцитов1 | Очень часто (37,8) | 7,7 | |
| Снижение гемоглобина1 | Очень часто (24,6) | 4,1 | |
* Нежелательные явления классифицировались по шкале общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (версия 5.0 в исследовании LTE1 и версия 4,03 во всех других исследованиях), за исключением гематологической токсичности в исследованиях BGB-3111-304 и -305, где использовалась шкала оценки Международной рабочей группы по Хроническому лимфолейкозу (ХЛЛ) 2008 г.
1 На основе лабораторных измерений.
2 Включает несколько терминов нежелательных реакций.
3 Включает явления с летальным исходом.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст
Из 1550 пациентов, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА®, 61,3% были в возрасте 65 лет и старше. Частота нежелательных явлений 3-й степени или выше была несколько выше среди пожилых пациентов, получавших занубрутиниб (69,6% пациентов в возрасте ≥ 65 лет против 62,7% пациентов в возрасте < 65 лет). Не наблюдалось клинически значимых различий в безопасности между пациентами старше 65 лет и младше.
Передозировка
Симптомы передозировки препарата БРУКИНЗА® не установлены, специфическое лечение отсутствует.
В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.
Взаимодействия
Действующие вещества, способные повысить концентрацию занубрутиниба в плазме
Ингибиторы изофермента СYРЗА
Одновременное применение нескольких доз итраконазола у здоровых добровольцев (сильного ингибитора СYР3А) увеличивало Сmах занубрутиниба в 2,6 раза, a AUC - в 3,8 раза. Одновременное применение нескольких доз сильных ингибиторов СYРЗА вориконазола и кларитромицина (у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями) приводило к увеличению экспозиции занубрутиниба в 3,30 раза и в 1,92 раза при нормированной AUC0-24 в зависимости от дозы и в 3,29 раза и в 2,01 раза при нормированной Сmах в зависимости от дозы.
Одновременное применение нескольких доз умеренных ингибиторов СYР3А флуконазола и дилтиазема (у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями) приводило к увеличению экспозиции занубрутиниба в 1,88 раза и в 1,62 раза при нормированной AUC0-24 в зависимости от дозы и в 1,81 раза и в 1,62 раза при нормированной Сmах в зависимости от дозы.
Одновременное применение занубрутиниба и лекарственных средств, которые сильно или умеренно ингибируют СYР3А, может увеличить воздействие занубрутиниба.
Действующие вещества, способные снизить концентрацию занубрутиниба в плазме
Индукторы изофермента СYР3А: одновременный прием нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента СYР3А) снижал Сmах занубрутиниба на 92% и AUC на 93%. Одновременное применение нескольких доз рифабутина (умеренного индуктора СYР3А) снижало Сmах занубрутиниба на 48% и AUC на 44%.
Результаты моделирования на модели PBPК показывают, что одновременное применение умеренных индукторов CYP3A (таких как эфавиренз) может снизить Сmах и AUC занубрутиниба примерно в 2-3 раза.
Одновременное применение занубрутиниба и сильных или умеренных индукторов CYP3A может снижать концентрацию занубрутиниба в плазме крови.
Препараты, снижающие кислотность желудочного сока
Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов).
Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять препарат БРУКИНЗА®
Субстраты изофермента CYP3A: одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает Сmах мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30% и AUC на 47%.
Субстраты изофермента CYP2C19: одновременный прием нескольких доз занубрутиниба снижает Сmах омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.
Другие субстраты изофермента CYP: не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и расчетной фармакокинетики росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) при одновременном применении с занубрутинибом.
Транспортные системы: одновременное применение нескольких доз занубрутиниба увеличивало Сmах дигоксина (субстрат P-gp) на 34% и AUC на 11%. При одновременном применении с занубрутинибом клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина (субстрата BCRP) не наблюдалось.
Исследования in vitro:
Изоферменты CYP: занубрутиниб является индуктором изофермента CYP2B6. Основываясь на данных in vitro и физиологически обоснованном фармакокинетическом моделировании (РВРК), не ожидается взаимодействия с субстратами CYP2B6 при клинически значимых концентрациях.
Транспортные системы: Занубрутиниб, вероятно, является субстратом P-gp. Занубрутиниб не является субстратом или ингибитором ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1 или ОАТР1В3.
Особые указания
Геморрагические явления
У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®, наблюдались серьезные геморрагические явления со смертельным исходом. Сообщалось о кровотечениях 3-й степени и выше, включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения, гематурию и гемоторакс. Кровотечения любой степени тяжести, включая пурпуру и петехии, наблюдались у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Механизм возникновения кровотечений до конца не изучен.
Препарат БРУКИНЗА® может увеличить риск кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска при отмене препарата БРУКИНЗА® в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.
Инфекции
У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®, наблюдались летальные и нелетальные инфекции (включая бактериальные, вирусные или грибковые инфекции или сепсис) и оппортунистические инфекции (например, герпесвирусные, криптококковые, аспергиллезные и пневмоцистные инфекции). У этих пациентов имели место инфекции 3-й степени или выше. Наиболее распространенной инфекцией 3-й степени или выше была пневмония. Имели место инфекции, вызванные реактивацией вируса гепатита В (HBV).
Следует рассмотреть возможность проведения профилактики в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи пациентам, которые подвергаются повышенному риску заражения. Следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующее лечение.
Цитопения
Цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, на основании лабораторных исследований, были зарегистрированы у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®. Следует контролировать общий анализ крови во время лечения.
Вторые первичные злокачественные новообразования
Вторичные первичные злокачественные новообразования, включая некожную карциному, наблюдались у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®. Наиболее частым вторичным первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи). Следует рекомендовать пациентам использовать средства защиты от солнца.
Сердечные аритмии
Фибрилляция и трепетание предсердий наблюдались у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®, особенно у пациентов с сердечными факторами риска, артериальной гипертензией и острыми инфекциями. Необходимо отслеживать признаки и симптомы фибрилляции предсердий и трепетания предсердий и проводить соответствующее лечение.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Специальных исследований для оценки влияния лечения занубрутинибом на способность у правлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. У некоторых пациентов, принимающих занубрутиниб, отмечались повышенная утомляемость, головокружение и астения, которые следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Упаковка
При фасовке на ООО Каталент СиТиЭс, США:
По 120 капсул в банке белого цвета из полиэтилена высокой плотности с контролем первого вскрытия в виде фольги с печатью и укупоренной полипропиленовой крышкой с системой защиты от детей в виде механизма «нажать-повернуть».
При фасовке и/или упаковке на АндерсонБрекон Инк., США:
По 120 капсул в банке белого цвета из полиэтилена высокой плотности с контролем первого вскрытия в виде фольги с печатью и укупоренной полипропиленовой крышкой с системой защиты от детей в виде механизма «нажать-повернуть».
По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия в виде прозрачного стикера на верхнем клапане пачки картонной.
При упаковке на ООО «Нанолек», Россия:
По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия в виде прозрачных стикеров на верхнем и нижнем клапане пачки картонной.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия транспортирования
Утилизация
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.