Занубрутиниб (Zanubrutinib)

Механизм действия

Занубрутиниб — это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена B-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В B-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии B-клеток. Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных В-клеток и уменьшал рост опухоли. Фармакодинамические эффекты У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями при терапии в дозе 320 мг в сутки медиана устойчивого связывания ТКБ в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100% поддерживалась в течение 24 часов. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94% до 100% после приема утвержденной рекомендованной дозы. Кардиоэлектрофизиология При применении утвержденных рекомендуемых доз (160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день) не было клинически значимых влияний на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

Всасывание. Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) занубрутиниба составляет 2 часа. У здоровых участников после приема пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 калорий, из которых 50% общей калорийности составляют жиры) клинически значимых различий в AUC или Cmax занубрутиниба не наблюдалось.

Распределение. Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Соотношение концентрации в крови и плазме составляет 0,7–0,8. Средний геометрический (%CV) равновесный наблюдаемый объем распределения (Vz/F) занубрутиниба составляет 522 (71%) л.

Биотрансформация. Занубрутиниб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A. Занубрутиниб является субстратом P-гликопротеина. Занубрутиниб не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата OAT1, OAT3, OCT2 или транспортных белков печеночного захвата OATP1B1 или OATP1B3.

Элиминация. При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг медиана периода полувыведения (t½) занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 часов. Среднее геометрическое значение (%CV) кажущегося перорального клиренса занубрутиниба составляет 128 (61%) л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% через почки (менее 1% в неизмененном виде).

Особые группы. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при легкой или средней степени почечной недостаточности (КК ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту); данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. При нарушении функции печени общая AUC занубрутиниба увеличивалась на 11% (класс А по Чайлд-Пью), на 21% (класс В) и на 60% (класс С) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени; несвязанная AUC увеличивалась на 23%, 43% и 194% соответственно. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике в зависимости от возраста (от 19 до 90 лет), пола, расы и массы тела (от 36 до 140 кг).

• Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию (Капсулы 80 мг)
• Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) / лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ) у взрослых пациентов (Капсулы 80 мг)
• Монотерапия макроглобулинемии Вальденстрема (МВ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим химиотерапии, или в первой линии терапии у тех пациентов, для которых нет подходящих стандартных схем химиоиммунотерапии (Капсулы 80 мг)
• Лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим терапии на основе анти-CD20 препаратов (Капсулы 80 мг)

• Гиперчувствительность к занубрутинибу;
• Детский возраст до 18 лет.

• Беременность и период грудного вскармливания;
• Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести;
• Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Беременность. По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании препарата у беременных женщин для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности при приеме препарата. Пациенткам в репродуктивном возрасте рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы. Мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время приема препарата и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы.

Лактация. Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения и в течение как минимум двух недель после последней дозы.

Нет данных о влиянии занубрутиниба на фертильность у людей. Комбинированное исследование фертильности самцов и самок и раннего эмбрионального развития было проведено на крысах при пероральных дозах занубрутиниба от 30 до 300 мг/кг/день. Не было отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок, но при самой высокой вводимой дозе отмечались морфологические аномалии в сперме и увеличение постимплантационных потерь. Высокая доза 300 мг/кг/день примерно в 10 раз больше рекомендуемой для человека дозы, исходя из площади поверхности тела.

Капсулы 80 мг (взрослые): рекомендуемая доза при всех показаниях (мантийноклеточная лимфома; ХЛЛ/ЛМЛ; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны) составляет 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Терапию следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не вскрывать, не ломать и не разжевывать. Препарат можно принимать с пищей или без нее.

Коррекция дозы при лекарственном взаимодействии: при одновременном приеме сильного ингибитора CYP3A — 80 мг один раз в день; при умеренном ингибиторе CYP3A — 80 мг два раза в день. Следует избегать одновременного применения сильных и умеренных индукторов CYP3A.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях степени 3 и выше: прервать прием препарата; после снижения токсичности до ≤ 1 степени или до исходного уровня возобновить прием со ступенчатым снижением дозы (160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день → 160 мг один раз в день или 80 мг два раза в день → 80 мг один раз в день); при четвертом эпизоде — прекратить прием.

Особые группы. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности легкой и средней степени (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция не требуется. При печеночной недостаточности легкой и средней степени коррекция не требуется; при тяжелой печеночной недостаточности рекомендуемая доза — 80 мг два раза в день. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Пневмония — Очень часто

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Инфекция нижних дыхательных путей — Часто

Бронхит — Часто

Реактивация гепатита B — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровоподтек — Очень часто

Ушиб — Очень часто

Кровоизлияние/гематома — Очень часто

Гематурия — Очень часто

Гипертония — Очень часто

Носовое кровотечение — Часто

Петехии — Часто

Пурпура — Часто

Экхимозы — Часто

Желудочно-кишечное кровотечение — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Запор — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль — Очень часто

Артралгия — Очень часто

Боль в спине — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Периферические отеки — Часто

Астения — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение количества нейтрофилов — Очень часто

Снижение количества тромбоцитов — Очень часто

Снижение гемоглобина — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы передозировки препарата не установлены.

Лечение. Специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение нескольких доз итраконазола (сильного ингибитора CYP3A) у здоровых добровольцев увеличивало Cmax занубрутиниба в 2,6 раза, а AUC — в 3,8 раза. Сильные ингибиторы CYP3A вориконазол и кларитромицин увеличивали экспозицию занубрутиниба в 3,30 и 1,92 раза по нормализованной по дозе AUC. Умеренные ингибиторы CYP3A флуконазол и дилтиазем увеличивали экспозицию в 1,88 и 1,62 раза. Одновременное применение занубрутиниба и лекарственных средств, сильно или умеренно ингибирующих CYP3A, может увеличить воздействие занубрутиниба; требуется коррекция дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременный прием рифампицина (сильного индуктора CYP3A) снижал Cmax занубрутиниба на 92% и AUC на 93%. Рифабутин (умеренный индуктор) снижал Cmax на 48% и AUC на 44%. PBPK-моделирование показывает, что умеренные индукторы (такие как эфавиренз) могут снизить Cmax и AUC занубрутиниба примерно в 2–3 раза. Следует избегать одновременного применения сильных и умеренных индукторов CYP3A.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н₂-рецепторов).

Субстраты изофермента CYP3A

Одновременный прием занубрутиниба снижает Cmax мидазолама (субстрата CYP3A) на 30% и AUC на 47%.

Субстраты изофермента CYP2C19

Одновременный прием занубрутиниба снижает Cmax омепразола (субстрата CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.

Субстраты P-гликопротеина

Одновременное применение занубрутиниба увеличивало Cmax дигоксина (субстрата P-gp) на 34% и AUC на 11%. При одновременном применении с занубрутинибом клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина (субстрата BCRP) не наблюдалось.

Антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты

Препарат может увеличить риск кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию; пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков кровотечения.

Геморрагические явления. У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями наблюдались серьезные геморрагические явления со смертельным исходом, включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения, гематурию и гемоторакс. Препарат может увеличить риск кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию. Следует рассмотреть приостановку приема препарата в течение 3–7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

Инфекции. Наблюдались летальные и нелетальные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, сепсис) и оппортунистические инфекции (герпесвирусные, криптококковые, аспергиллезные, пневмоцистные). Имели место инфекции, вызванные реактивацией вируса гепатита В (HBV). Следует наблюдать за пациентами на предмет признаков инфекции и проводить соответствующую профилактику и лечение.

Цитопения. Цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, были зарегистрированы на основании лабораторных исследований. Следует контролировать общий анализ крови во время лечения.

Вторые первичные злокачественные новообразования. Наблюдались вторые первичные злокачественные новообразования, включая некожную карциному; наиболее частым был рак кожи. Следует рекомендовать пациентам использовать средства защиты от солнца.

Сердечные аритмии. Наблюдались фибрилляция и трепетание предсердий, особенно у пациентов с сердечными факторами риска, артериальной гипертензией и острыми инфекциями. Необходимо отслеживать признаки и симптомы фибрилляции и трепетания предсердий и проводить соответствующее лечение.

Специальных исследований для оценки влияния лечения занубрутинибом на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. У некоторых пациентов, принимающих занубрутиниб, отмечались повышенная утомляемость, головокружение и астения, которые следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.