БОЗУТИНИБ ВЕЛФАРМ (Bosutinib Velpharm)

Действующее вещество: бозутиниб.

БОЗУТИНИБ ВЕЛФАРМ, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг бозутиниба (в виде моногидрата).

БОЗУТИНИБ ВЕЛФАРМ, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг бозутиниба (в виде моногидрата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки

Целлюлоза микрокристаллическая

Кроскармеллоза натрия

Полоксамер

Повидон К25

Магния стеарат

Пленочная оболочка содержит:

Готовое сухое пленочное покрытие (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (E172)).

БОЗУТИНИБ ВЕЛФАРМ, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

БОЗУТИНИБ ВЕЛФАРМ, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу BCR-ABL, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза. Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и c-Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, ОЛЛ Ph+ и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у «голых» мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы BCR-ABL. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и B, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Tec, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Абсорбция

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34 %. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг*ч/мл. Повышение значений AUC и Cmax бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения Cmax бозутиниба в 1,8 раза и AUC бозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг*ч/мл.

Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от рН. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба.

Распределение

После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения бозутиниба составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94 %); данный показатель не зависел от концентрации препарата.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N- оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25 % от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19 % от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось ≤5 % активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является изофермент CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

Элиминация

При применении бозутиниба однократно внутривенно в дозе 120 мг среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (T1/2) составляло 35,5 ч; средний клиренс (Cl) - 63,6 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴C] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6 % общей введенной дозы меченого бозутиниба. Основной путь выведения - через кишечник (91,3 % от введенной дозы); 3,29 % от введенной дозы выводится почками. Экскреция препарата была быстрой: 75 % от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками была низкой, приблизительно 1 % от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Было показано, что значения Cmax бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4 раза, 2 раза и 1,5 раза, соответственно, а значения AUC бозутиниба в плазме крови - в 2,3 раза, 2 раза и 1,9 раза, соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение T1/2 бозутиниба.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих бозутиниб в дозе 500 мг в сутки.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ КК ≤ 50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степеней тяжести отмечалось повышение значений AUC на 35 % и 60 % соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести не отмечалось изменений в воздействии препарата.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки.

Значения периода полувыведения бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

Препарат БОЗУТИНИБ ВЕЛФАРМ показан к применению у взрослых от 18 лет.

• Впервые диагностированный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе.
• Хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ, включая иматиниб, нилотиниб или дазатиниб.

Гиперчувствительность к бозутинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины с детородным потенциалом

Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацептивы. Женщинам, способным к деторождению, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения бозутинибом и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы препарата. Кроме того, пациентка должна быть проинформирована о том, что рвота или диарея может снизить эффективность оральных контрацептивов, путем предотвращения полного всасывания.

Беременность

Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода.

Лактация

Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие лекарственные препараты экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Режим дозирования

Впервые диагностированный ХМЛPh+ в хронической фазе

Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг 1 раз в сутки.

ХМЛPh+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность терапии

Терапию бозутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости к терапии.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы более чем на 12 часов не следует принимать дополнительную дозу бозутиниба; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.

Повышение дозы

Доза бозутиниба может быть повышена на 100 мг в сутки до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых в течение терапии не достигнуты полные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы, а также у которых не отмечаются тяжелые (> 3 степени) нежелательные реакции при рекомендуемой начальной дозе.

Изменение дозы при развитии нежелательных реакций

Негематологические нежелательные _реакции

• Повышение активности печеночных аминотрансфераз: при повышении активности печеночных аминотрансфераз в >5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием бозутиниба до снижения показателя до ≤2,5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене бозутиниба. При повышении активности аминотрансфераз в ≥3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина в >2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы в <2 раза относительно ВГН, терапию бозутинибом следует отменить.
• Диарея: при развитии диареи 3-4 степени (повышение количества дефекаций в сутки в ≥7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию бозутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего ≤1 степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
• При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени тяжести необходимо приостановить прием бозутиниба; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата 1 раз в сутки, снижая дозу на 100 мг. Если клинически это возможно, следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до начальной дозы 1 раз в сутки. Бозутиниб применялся в дозах менее 300 мг в сутки, тем не менее эффективность не установлена.

Гематологические нежелательные реакции

При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу бозутиниба, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с Фоновым лейкозом (таблица 1).

Таблица 1. Изменение дозы бозутиниба при нейтропении и тромбоцитопении

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ранее существующим нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней тяжести рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг один раз в сутки. Клинические данные, касающиеся эффективности бозутиниба в дозе 200 мг 1 раз в сутки у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Впервые диагностированный ХМЛPh+ в хронической фазе

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин по формуле Коккрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин по формуле Коккрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки во время приема пищи.

Повышение дозы бозутиниба до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 300 мг в сутки у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать только если у них не отмечается развитие серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и у которых в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

ХМЛPh+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин по формуле Коккрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (ККт <30 мл/мин по формуле Коккрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи.

Повышение дозы бозутиниба до 500 мг в сутки у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 400 мг в сутки у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать только если у них не отмечается серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и у которых в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Дети

Безопасность и эффективность бозутиниба у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Бозутиниб предназначен для приема внутрь 1 раз в сутки, во время приема пищи. Прописанную дозу препарата необходимо принимать каждый день в одно и то же время.

Резюме профиля безопасности

В общей сложности 1372 пациента с лейкозом получили по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в качестве монотерапии. Медиана продолжительности лечения составила 26,30 месяца (диапазон: от 0,03 до 170,49 месяца). У этих пациентов был впервые диагностирован ХМЛ в хронической фазе, либо у них имелся ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе, или острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+) при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии. Из этой группы 268 пациентов (начальная доза 400 мг) и 248 пациентов (начальная доза 500 мг) были пациентами из 2-х исследований III фазы, ранее не получавшими терапию по поводу ХМЛ, 60 пациентов (начальная доза 400 мг) были из исследования II фазы, ранее не получавшими терапию по поводу ХМЛ. 570 пациентов и 63 пациента (II фаза: начальная доза 500 мг) были из 2-х исследований фазы I/II, которые ранее получали терапию по поводу Ph+ лейкозов, и 163 (начальная доза 500 мг) пациента были из исследования IV фазы, ранее получавшие терапию по поводу ХМЛ. Медиана продолжительности лечения составила 55,1 месяца (диапазон: от 0,2 до 60,05 месяца), 61,6 месяца (от 0,03 до 145,86 месяца), 15,3 месяца (диапазон: от 0,3 до 21,8 месяца), 11,1 месяца (диапазон: от 0,03 до 170,49 месяца), 30,2 месяца (диапазон: от 0,2 до 85,6 месяца) и 37,80 месяца (диапазон: от 0,16 до 50,0 месяцев), соответственно. Анализ данных по безопасности включал данные из завершенного исследования продленного наблюдения.

Имеется сообщение по меньшей мере об одной нежелательной реакции любой степени токсичности у 1349 пациентов (98,3 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными у >20 % пациентов, были: диарея (80,4 %), тошнота (41,5 %), боль в животе (35,6 %), тромбоцитопения (34,4 %), рвота (33,7 %), сыпь (32,8 %), повышение активности АЛТ (28,0 %), анемия (27,2 %), пирексия (23,4 %), повышение активности ACT (22,5 %), повышенная утомляемость (32,0 %) и головная боль (20,3 %). По меньшей мере l нежелательная реакция 3 или 4 степени тяжести была зарегистрирована у 943 пациентов (68,7 %). Нежелательными реакциями 3 или 4 степени тяжести, зарегистрированными у ≥5 % пациентов, были: тромбоцитопения (19,7 %), повышение активности АЛТ (14,6 %), нейтропения (10,6 %), диарея (10,6 %), анемия (10,3 %), повышение уровня липазы (10,1 %), повышение активности ACT (6,7 %) и сыпь (5,0 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Имеются сообщения о следующих нежелательные реакциях у пациентов в рамках клинических исследований бозутиниба (таблица 2). Они представляют оценку данных по нежелательные реакциям, полученных у 1372 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, или с ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, или ОЛЛ Ph+, получивших по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии.

Нежелательные реакции представлены по классам систем и органов в соответствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения нежелательных реакций определялась как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции на бозутиниб

Примечание: ** Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Ниже приведены описания, основанные на оценке безопасности в популяции, включавшей 1372 пациента, которые получили по меньшей мере 1 дозу бозутиниба и имели впервые диагностированный ХМЛ в хронической фазе или у которых наблюдалась неэффективность или непереносимость предшествующей терапии по поводу ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе либо ОЛЛ Ph+.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Из числа 372 пациентов (27,1 %) с зарегистрированной нежелательной реакцией анемия у 6 пациентов было прекращено лечение бозутинибом по причине анемии. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 95 пациентов (25,5 %), 2 степени тяжести - у 135 пациентов (36,3 %), 3 степени тяжести - у 113 пациентов (30,4 %) и 4 степени тяжести - у 29 пациентов (7,8 %). Среди этих пациентов медиана времени до первого явления составляла 29 дней (диапазон: от 1 до 3999 дней) и медиана продолжительности явления составляла 22 дня (диапазон: от 1 до 3682 дней).

Из числа 209 пациентов (15,2 %) с зарегистрированной нежелательной реакцией нейтропения у 19 пациентов было прекращено лечение бозутинибом по причине нейтропении. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 19 пациентов (9,1 %), 2 степени тяжести - у 45 пациентов (21,5 %), 3 степени тяжести - у 95 пациентов (45,5 %) и 4 степени тяжести - у 50 пациентов (23,9 %). Среди этих пациентов медиана времени до первого явления составляла 56 дней (диапазон: от 1 до 1769 дней) и медиана продолжительности явления составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 913 дней).

Из числа 472 пациентов (34,4 %) с зарегистрированной нежелательной реакцией тромбоцитопения у 42 пациентов было прекращено лечение бозутинибом по причине тромбоцитопении. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 114 (24,2 %) пациентов, 2 степени тяжести - у 88 (18,6 %) пациентов, 3 степени тяжести - у 172 (36,4 %) пациентов и 4 степени тяжести - у 98 (20,8 %) пациентов. Среди этих пациентов медиана времени до первого явления составляла 28 дней (диапазон: от 1 до 1688 дней), а медиана продолжительности явления составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 3921 дней).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Среди пациентов с зарегистрированной нежелательной реакцией повышения активности АЛТ или АСТ (все степени тяжести) медиана времени до возникновения составляла 29 дней с диапазоном возникновения от 1 до 3995 дней для АЛТ и АСТ. Медиана продолжительности явления составляла 17 дней (диапазон: от 1 до 1148 дней) и 15 дней (диапазон: от 1 до 803 дней) для АЛТ и АСТ соответственно.

Два случая, соответствующих критериям лекарственного поражения печени (определяемых как одновременное повышение АЛТ или АСТ ≥3*ВГН с общим билирубином >2*ВГН и щелочной фосфатазой <2*ВГН), произошли без альтернативных причин у 2/1711 (0,1 %) пациентов, получавших лечение бозутинибом.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивация гепатита В была зарегистрирована в связи с приемом ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи привели к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, которые вызвали необходимость пересадки печени или стали причиной летального исхода.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Из числа 1103 (80,4 %) пациентов, у которых наблюдалась диарея, у 14 пациентов лечение бозутинибом было прекращено вследствие этого явления. Сопутствующие препараты были применены для лечения диареи у 756 (68,5 %) пациентов. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 575 (52,1 %) пациентов, 2 степени тяжести - у 383 (34,7 %) пациентов, 3 степени тяжести - у 144 (13,1 %) пациентов; у 1 пациента (0,1 %) наблюдалось явление 4 степени тяжести. Среди пациентов с диареей медиана времени до первого явления составляла 2 дня (диапазон: от 1 до 2702 дней), а медиана продолжительности явления составляла 2 дня (диапазон: от 1 до 4247 дней).

Среди 1103 пациентов с диареей 218 пациентам (19,8 %) было приостановлено лечение, из числа этих пациентов у 208 (95,4 %) было возобновлено лечение бозутинибом. Из числа пациентов, для которых было возобновлено лечение, у 201 (96,6 %) пациента не наблюдалось последующих явлений, или для них не было прекращено лечение бозутинибом вследствие последующего явления диареи.

Нарушения со стороны сердца

У 7 пациентов (0,5 %) наблюдалось удлинение интервала QTcF (более 500 мс). У 11 пациентов (0,8 %) наблюдалось увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным уровнем. Пациенты с неконтролируемыми или значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем, не были включены в клинические исследования.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Тел.: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Интернет-сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало.

Лечение

Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями.

При передозировке бозутинибом необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, грейпфрутсодержащие продукты, включая грейпфрутовый сок) или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, флуконазол, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб, поскольку произойдет увеличение концентрации бозутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

Рекомендуется, если возможно, подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на изофермент CYP3A.

При необходимости одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A во время терапии бозутинибом следует рассмотреть вопрос о приостановке или снижении дозы бозутиниба.

В исследовании у 24 здоровых пациентов, при совместном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) пятикратно, в дозе 400 мг в сутки, с бозутинибом в дозе 100 мг однократно натощак, кетоконазол увеличил значение Cmax бозутиниба в 5,2 раза, а AUC бозутиниба в плазме крови - в 8,6 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.

В исследовании 20 здоровых участников, при совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изофермента CYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно после еды, апрепитант увеличивал значение Cmax бозутиниба в 1,5 раза, и AUC бозутиниба в плазме крови - в 2 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.

Индукторы изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин), поскольку произойдет снижение концентрации бозутиниба в плазме крови.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять слабые индукторы изофермента CYP3A одновременно с бозутинибом.

При однократном приеме бозутиниба одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг у 24 здоровых пациентов после приема пищи экспозиция бозутиниба (Cmax и AUC в плазме крови) снизились на 14 % и 6 %, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). Бозутиниб проявляет рН-зависимую растворимость в воде in vitro. При однократном приеме бозутиниба внутрь (в дозе 400 мг) одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь (в дозе 60 мг) в исследовании у 24 здоровых пациентов натощак, отмечалось снижение значений Cmax и AUC бозутиниба до 54 % и 74 %, соответственно, относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом (в дозе 400 мг).

Влияние бозутиниба на другие лекарственные препараты

В исследовании у 27 здоровых пациентов при одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата (субстрата Р-gp) однократно в дозе 150 мг после приема пищи, бозутиниб не увеличил значений Cmax и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не проявляет значимых Р-gp ингибирующих эффектов.

В исследовании in vitro было показано, что маловероятно возникновение межлекарственных взаимодействий, вызванных терапевтическими дозами бозутиниба, которые индуцируют метаболизм лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

В исследовании in vitro было также показано, что в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванных терапевтическими дозами бозутиниба, которые ингибируют метаболизм препаратов, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5.

В исследованиях in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (BCRP, системно), полипептида транспортировки органических анионов (ОАТР)1В1, ОАТР1В3, транспортера органических анионов (ОАТ)1, ОАТ3, транспортера органических катионов (ОСТ)2, но может иметь потенциал ингибировать BCRP в желудочно-­кишечном тракте и ОСТ1.

Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT, такие как хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин.

Несовместимость

Не применимо.

Нарушение функции печени

На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени тяжести, более чем у 80 % пациентов первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 месяцев терапии. Пациенты, получающие бозутиниб, должны сдать анализы на биохимические показатели функции печени перед началом лечения, а затем ежемесячно в течение первых 3-x месяцев лечения и по клиническим показаниям.

Пациентам при повышении активности аминотрансфераз следует приостановить прием бозутиниба (с последующим снижением дозы после восстановления показателей до 1 степени тяжести или исходного уровня) и/или прекратить прием бозутиниба.

Повышение концентраций трансаминаз, особенно при условии одновременного повышения концентрации билирубина, может быть ранним показателем лекарственного поражения печени, при этом лечение этих пациентов следует проводить соответствующим образом.

Диарея/рвота

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи и рвоты, следовательно, пациенты с недавними или продолжающимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта должны принимать данный лекарственный препарат с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения польза-риск, поскольку соответствующие пациенты были исключены из клинических исследований. Лечение пациентов с диареей и рвотой следует проводить с применением стандартной терапии, в том числе противодиарейными или противорвотными лекарственными средствами и/или восстановлением объема потерянной жидкости. Дополнительно диарею и рвоту можно контролировать временным прекращением терапии бозутинибом, снижением его дозы и/или полной отменой препарата.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать желудочковую тихисистолическую аритмию типа «пируэт»; следовательно, следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие лекарственные препараты не эффективны. В этих ситуациях индивидуальная оценка соотношения польза-риск является обязательной, а за пациентами следует вести наблюдение на предмет удлинения интервала QTc.

Миелосупрессия

Терапия бозутинибом связана с развитием миелосупрессии, которая определяется как анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Необходимо выполнение анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц или при наличии соответствующих клинических показаний. При развитии миелосупрессии необходимо/может назначаться временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата.

Задержка жидкости

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в том числе перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, задержку жидкости можно контролировать временным прекращением терапии бозутинибом, снижением его дозы и/или полной отменой препарата.

Липаза в сыворотке крови

Наблюдалось повышение значений сывороточной липазы. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение активности липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести соответствующие диагностические мероприятия с целью исключения панкреатита.

Инфекции

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал

При использовании автоматизированного прибора для измерения было отмечено удлинение интервала QTc без признаков аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с удлинением интервала QTc в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечными заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QTc). Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может усугублять этот эффект.

Рекомендуется проводить мониторинг влияния приема препарата на QTc, а до начала терапии бозутинибом и по клиническим показаниям рекомендуется сделать исходную электрокардиограмму (ЭКГ). Необходимо провести коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии до приема бозутиниба и периодически проводить их мониторинг во время терапии.

Нарушение функции почек

Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов с ХМЛ. В ходе клинических исследований v пациентов, получавших бозутиниб, с течением времени наблюдалось снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, получавших препарат в дозе 400 мг, медианное отклонение рСКФ от исходного уровня составило 11,1 мл/мин/1,73 м² через 1 год и 14,1 мл/мин/1,73 м² через 5 лет для пациентов на фоне терапии. У пациентов с ХМЛ, ранее не получавших лечение, принимавших препарат в дозе 500 мг, медианное отклонение рСКФ составило 9,2 мл/мин/1,73 м² через 1 год, 12,0 мл/мин/1,73 м² через 5 лет и 16,6 мл/мин/1,73 м² через 10 лет на фоне терапии. У ранее леченных пациентов с хронической фазой и поздней стадией ХМЛ, получавших препарат в дозе 500 мг, медианное отклонение рСКФ составило 7,6 мл/мин/1,73 м² через 1 год, 12,3 мл/мин/1,73 м² через 5 лет и 15,9 мл/мин/1,73 м² через 10 лет для пациентов на фоне терапии. У пациентов с ХМЛ Ph+, ранее получавших лечение одним или более ингибитором тирозинкиназ, получавших препарат в дозе 500 мг, медианное отклонение рСКФ от исходного уровня составило 9,2 мл/мин/1,73 м² через 1 год и 14,5 мл/мин/1,73 м² через 4 года на фоне терапии.

Важно, чтобы до начала лечения оценивалась функция почек, а в ходе лечения бозутинибом периодически проводился мониторинг функции почек. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек, включая сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые могут вызвать нефротоксичность, например, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В исследовании нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы бозутиниба.

Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови, составляющим >1,5*ВГН, были исключены из исследований ХМЛ. На основе популяционного фармакокинетического анализа было отмечено повышение показателей экспозиции (AUC) у пациентов нарушением функции почек средней и тяжелой степени в начале лечения во время исследования.

Клинические данные весьма ограничены (n=3) для пациентов с ХМЛ с нарушением функции почек средней степени, получающих увеличенную дозу 600 мг бозутиниба.

Монголоидная раса

По данным популяционного фармакокинетического анализа у представителей монголоидной расы наблюдались более низкие значения клиренса креатинина, что приводило к повышению экспозиции. Поэтому, этих пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития нежелательных реакций, особенно в случае повышения дозы.

Тяжелые кожные реакции

Бозутиниб может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение бозутиниба должно быть полностью прекращено для пациентов, у которых наблюдаются тяжелые кожные реакции во время лечения.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие возможного возникновения синдрома лизиса опухоли коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение в связи с повышением уровня мочевой кислоты рекомендуется до начала лечения бозутинибом (см. раздел 4.8).

Реактивация вируса гепатита В

Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которые являются хроническими носителями вируса, возникшей у этих пациентов после применения ингибиторов тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона (breakpoint cluster region-Abelson [BCR-ABL]). В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.

Следует проводить тестирования на инфекцию HBV у пациентов перед началом терапии бозутинибом. Необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В до начала терапии для пациентов с положительным результатом тестирования на вирус гепатита В (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и для пациентов, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии. Состояние пациентов-носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения терапии.

Фоточувствительность

Следует избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей или ультрафиолетового (УФ) излучения в связи с риском развития фоточувствительности на фоне терапии бозутинибом. Пациентам следует рекомендовать использовать такие средства защиты от солнца, как ношение одежды или применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Ингибиторы изофермента цитохром Р-450 (CYP)3A

Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A, поскольку произойдет увеличение концентрации бозутиниба в плазме крови.

Рекомендуется, если возможно, подбирать альтернативные лекарственные препараты для совместного применения, не ингибирующие CYP3A или ингибирующие его незначительно.

Если имеется необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время лечения бозутинибом, то следует рассмотреть приостановку лечения бозутинибом или снижение дозы бозутиниба.

Индукторы изофермента CYP3A

Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, поскольку произойдет снижение концентрации бозутиниба в плазме крови.

Влияние приема пищи

Следует избегать употребления грейпфрутсодержащих продуктов, включая сок грейпфрута и другие продукты, которые являются известными ингибиторами CYP3A.

Вспомогательные вещества

Препарат БОЗУТИНИБ ВЕЛФАРМ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных реакций, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных реакций.

По 7, 14, 28 таблеток в банку полимерную из полипропилена или полиэтилена низкого давления, укупоренную натягиваемой или навинчиваемой крышкой полимерной для лекарственных средств из полипропилена или полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия, с уплотняющим элементом

Дополнительно допускается использовать амортизатор.

На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Каждую банку с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

2 года.