Бозутиниб (Bosutinib)

Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу BCR-ABL, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и c-Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у «голых» мышей и ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы BCR-ABL. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и B, киназы семейства Trk, Axl, Tec, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Удлинение интервала QT (QTc). Данные рандомизированного плацебо- и моксифлоксацин-контролируемого исследования указывают на то, что бозутиниб не удлиняет интервал QT у здоровых добровольцев в рекомендуемой дозе 500 мг в сутки во время еды, в том числе при концентрациях в плазме, превышающих терапевтические.

Всасывание. После однократного приёма бозутиниба в дозе 500 мг во время приёма пищи абсолютная биодоступность составляла 34 %. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (t_max) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (C_max) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составили 90 (24) нг/мл и 2060 (448) нг·ч/мл после однократного приёма в дозе 400 мг и 112 (29) нг/мл и 2740 (790) нг·ч/мл после однократного приёма в дозе 500 мг во время приёма пищи у здоровых добровольцев. Повышение значений AUC и C_max в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1,8 раза и AUC в 1,7 раза по сравнению с приёмом натощак. Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от рН; лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба.

Распределение. После однократного приёма бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объём распределения составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94 %); данный показатель не зависел от концентрации препарата.

Биотрансформация. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. Основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25 % от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита — 19 %. На долю всех трёх метаболитов приходилось ≤ 5 % активности бозутиниба. Основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является изофермент CYP3А4. Изоферменты CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 или CYP3A5 не принимали участия в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

Элиминация. При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (t_1/2) составляло 35,5 ч; средний клиренс (Cl) — 63,6 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14C] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6 % общей введённой дозы. Основной путь выведения — через кишечник (91,3 % от введённой дозы); 3,29 % выводится через почки. Экскреция неизменённого бозутиниба почками была низкой, приблизительно 1 % от введённой дозы.

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ КК ≤ 50 мл/мин) и тяжёлой (КК < 30 мл/мин) степеней тяжести отмечалось повышение значений AUC на 35 % и 60 % соответственно; при лёгкой степени изменений в воздействии препарата не отмечалось. Значения периода полувыведения у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям. У пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью значения C_max возрастали в 2,4, 2 и 1,5 раза, а значения AUC — в 2,3, 2 и 1,9 раза соответственно, с удлинением t_1/2. У представителей монголоидной расы наблюдались более низкие значения клиренса, приводящие к повышению экспозиции.

• Гиперчувствительность к бозутинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Пациенты с нарушением функции печени; повышение активности печёночных аминотрансфераз.
• Пациенты с недавно перенесёнными или продолжающимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, рвота).
• Пациенты с миелосупрессией (анемия, нейтропения, тромбоцитопения).
• Пациенты с задержкой жидкости (перикардиальный, плевральный выпот, отёки).
• Пациенты с панкреатитом в анамнезе (повышение активности липазы).
• Пациенты с удлинением интервала QTc в анамнезе или факторами риска удлинения QTc, неконтролируемыми или тяжёлыми заболеваниями сердца.
• Пациенты с нарушением функции почек.
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет).
• Хронические носители вируса гепатита В (риск реактивации).
• Представители монголоидной расы.
• Пациенты, получающие ингибиторы протонной помпы или нефротоксические препараты.

Беременность. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода. Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацептивы. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 1 месяца после приёма последней дозы. Пациенткам следует сообщать, что рвота или диарея могут снизить эффективность пероральных контрацептивов, предотвращая полное всасывание.

Лактация. Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие лекарственные препараты экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Согласно результатам доклинических исследований бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе. Рекомендуемая доза — 400 мг 1 раз в сутки.

ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии. Рекомендуемая доза — 500 мг 1 раз в сутки.

Способ применения. Внутрь 1 раз в сутки во время приёма пищи, каждый день в одно и то же время. При пропуске дозы более чем на 12 часов дополнительную дозу не принимают; принимают обычную дозу на следующий день.

Повышение дозы. Доза может быть повышена на 100 мг до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов без полного ответа и без тяжёлых (≥3 степени) нежелательных реакций.

Нарушение функции почек. При впервые диагностированном ХМЛ ХФ: средняя степень (КК 30–50 мл/мин) — 300 мг/сут; тяжёлая (КК <30) — 200 мг/сут. При ХФ/ФА/бластном кризе после предыдущей терапии: средняя — 400 мг/сут; тяжёлая — 300 мг/сут.

Нарушение функции печени. При лёгкой, средней и тяжёлой степени — 200 мг 1 раз в сутки.

Пожилые (≥65 лет). Коррекции дозы не требуется; следует проявлять осторожность.

Дети. Безопасность и эффективность до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекция дыхательных путей (нижних и верхних, вирусные), назофарингит. Часто: пневмония (атипичная, бактериальная, грибковая, некротизирующая, стрептококковая), грипп (в т.ч. H1N1), бронхит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования. Нечасто: синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Часто: лейкопения. Нечасто: фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: лекарственная гиперчувствительность. Нечасто: анафилактический шок.

Нарушения метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита. Часто: дегидратация, гиперкалиемия, гипофосфатемия.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль. Часто: дисгевзия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта. Часто: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца. Часто: перикардиальный выпот. Нечасто: перикардит.

Нарушения со стороны сосудов. Часто: гипертензия (повышение кровяного и систолического давления, эссенциальная гипертензия, гипертонический криз).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: плевральный выпот, диспноэ, кашель. Часто: лёгочная гипертензия (в т.ч. артериальная), дыхательная недостаточность. Нечасто: острый отёк лёгких. Частота неизвестна: интерстициальная болезнь лёгких.

Желудочно-кишечные нарушения. Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе. Часто: желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит (в т.ч. острый), гастрит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: гепатотоксичность (гепатит, токсический гепатит, дисфункция печени), нарушение функции печени (повышение печёночных ферментов, аминотрансфераз). Нечасто: повреждение клеток печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: сыпь (макулёзная, макулопапулёзная, папулёзная, зудящая), кожный зуд. Часто: реакции фоточувствительности, крапивница, акне. Нечасто: полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственная сыпь. Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани. Очень часто: боль в суставах, боль в спине. Часто: миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острое поражение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: отёки, пирексия, утомляемость (астения, недомогание). Часто: боль в области грудной клетки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто: повышение активности липазы, АЛТ, АСТ, повышение уровня креатинина крови. Часто: удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности амилазы, креатинфосфокиназы, гаммаглутамилтрансферазы, повышение концентрации билирубина (в т.ч. конъюгированного и неконъюгированного).

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Опыт применения бозутиниба в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничен. При передозировке возможно усиление нежелательных реакций, характерных для препарата.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Пациентам, принявшим дозу, превышающую рекомендованную, следует обеспечить наблюдение и проведение поддерживающей симптоматической терапии.

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами CYP3A (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, грейпфрутсодержащие продукты) или умеренными (флуконазол, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб), поскольку повышается концентрация бозутиниба. Кетоконазол увеличивал Cmax в 5,2 раза, AUC — в 8,6 раза; апрепитант — Cmax в 1,5 раза, AUC в 2,0 раза.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A. Применять бозутиниб со слабыми ингибиторами CYP3A с осторожностью.

Мощные и умеренные индукторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренными (бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин), поскольку снижается концентрация бозутиниба. С рифампицином экспозиция (Cmax и AUC) снижалась на 14 % и 6 %.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применять с осторожностью; в качестве альтернативы рассмотреть антациды короткого действия, принимая бозутиниб и антациды в разное время. С лансопразолом Cmax и AUC бозутиниба снижались до 54 % и 74 %.

Субстраты P-гликопротеина. Бозутиниб не увеличивал Cmax и AUC дабигатрана (субстрата P-gp) и не проявляет клинически значимых P-gp ингибирующих эффектов.

Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT. Соблюдать осторожность у пациентов с возможным удлинением интервала QT, получающих антиаритмические препараты (амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин, соталол) или другие средства, удлиняющие QT (хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон, моксифлоксацин).

Нарушение функции печени. Возможно повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), обычно на ранней стадии лечения. Биохимические показатели функции печени контролируют перед началом лечения, ежемесячно в течение первых 3 месяцев и по клиническим показаниям.

Диарея/рвота. Лечение стандартной терапией. Избегать одновременного применения с домперидоном (удлиняет QTc).

Миелосупрессия. Возможны анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, далее ежемесячно или по показаниям.

Задержка жидкости. Возможны перикардиальный, плевральный выпот, отёк лёгких, периферические отёки; необходим мониторинг.

Липаза в сыворотке крови. Возможно повышение; осторожность при панкреатите в анамнезе.

Инфекции. Может предрасполагать к бактериальным, грибковым, вирусным или протозойным инфекциям.

Проаритмический потенциал. Осторожность при удлинении QTc в анамнезе; мониторинг QTc, исходная ЭКГ; коррекция гипокалиемии или гипомагниемии до применения.

Нарушение функции почек. Возможно клинически значимое снижение функции почек; оценивать функцию почек до начала и периодически в ходе лечения.

Тяжёлые кожные реакции. Возможны синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; при развитии применение окончательно прекращают.

Синдром лизиса опухоли. Коррекцию обезвоживания и повышенного уровня мочевой кислоты проводят до начала терапии.

Реактивация вируса гепатита В. Имеются сообщения о реактивации HBV у хронических носителей; рассмотреть тестирование на HBV перед началом терапии.

Фоточувствительность. Избегать или минимизировать воздействие солнечных лучей и УФ-излучения; использовать средства защиты от солнца.

Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых отмечается головокружение, утомляемость, нарушения зрения или другие нежелательные реакции, потенциально влияющие на эти способности, должны воздерживаться от данных видов деятельности в течение всего периода сохранения реакций.