Бозутиниб (Bosutinib)

Ингибирует индуктора хронического миелолейкоза - протеинтирозинкиназу Bcr-abl в лейкозных клетках с положительной филадельфийской хромосомой. Связывает киназы семейства Scr, Lyn и Hck. Обладает минимальной активностью в отношении с-KIT - рецептора тирозинкиназной активности и рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), которые представляют собой неспецифические мишени, связанные с токсичностью в других TKI. Не оказывает влияния на мутанты T315I и V299L, но активен в 16 из 18 мутаций BCR-ABL, которые проявляют устойчивость к иматинибу.

Ингибирует рост и выживаемость первичных примитивных клеток и устойчивых клеточных линий ХМЛ, а также Ph+ острого лимфобластного лейкоза.

После приема внутрь до 34% абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч. Связь с белками плазмы составляет 94%.

Оказывает терапевтический эффект в виде гематологического ответа через 2 нед, цитогенетического ответа - 12,3 нед, цитогенного ответа - 12,9 нед.

Метаболизм в печени посредством CYP3A4 до неактивных метаболитов оксидехлорированного ботулиниба (M2), N-диметилированного (M5) босутиниба и ботутинина N- оксида (M6).

Т ½ составляет 22-27 ч.

Элиминация с фекалиями (91%) и почками.

Применяется для лечения хронической миелогенной лейкемии при наличии филадельфийской хромосомы. Применяется у пациентов с ускоренной или фазовой стадии ХМЛ, резистентных к иным ингибиторам тирозинкиназ.

Печеночная недостаточность, удлиненнее интервала QT, возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.

Пациенты пожилого возраста, панкреатит, гиперчувствительность.

Рекомендации по FDA - категория D. Противопоказан при беременности и в период лактации.

Внутрь, по 500 мг 1 раз/сут во время еды.

Высшая суточная доза: 500 мг.

Высшая разовая доза: 500 мг.

Центральная и периферическая нервная система: бессонница, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, головная боль, головокружение, парестезии, тремор, мигрень, периферическая нейропатия, гипоастезии, редко - отек мозга, неврит зрительного нерва.

Дыхательная система: одышка, кашель, пневмонит - интерстициальный легочный процесс, редко - отек легких.

Система кроветворения: нейтропения, панцитопения.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, сердечная недостаточность, редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, носовые кровотечения.

Пищеварительная система: анорексия, диарея, тошнота, рвота.

Костно-мышечная система: миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Дерматологические реакции: алопеция, отек лица, эритема, гнойничковая сыпь, зуд, гипергидроз, сухость кожи, экзема, фоточувствительность.

Органы чувств: вертиго, боль в ухе; снижение остроты зрения, конъюнктивит, периорбитальный отек, синдром "сухого глаза", светобоязнь.

Мочевыделительная система: поллакиурия, дизурия, почечная недостаточность.

Репродуктивная система: эректильная дисфункция, гинекомастия, боль в молочных железах.

Аллергические реакции.

Усиление побочных эффектов. Требует снижения дозы до 400мг и 300 мг.

Лечение симптоматическое.

Повышают концентрацию бозутиниба в сыворотке крови ингибиторы СYP 3А4 и Pgp: вориконазол, интраконазол, кетоназол, кларитромицин, телитромицин, ретонавир.

Снижают концентрацию препарата в плазме крови индукторы активности СYP 3A4: карбамазепин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя.

Мониторинг формулы крови каждые 2 недели на протяжении первых 2 месяцев лечения, затем - ежемесячно и по клиническим показаниям.

Мониторинг электрокардиограммы с последующей коррекцией гипокалиемии и гипомагниемии.

Оптимальный прием препарата - за 1 час до приема, либо спустя 2 часа после приема пищи. Не рекомендуется запивать грейпфрутовым соком.

Во время лечения пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции в период приема препарата и в течение 3 мес по окончании курса лечения.

Если прием препарата вызывает головокружение, следует отказаться от вождения автомобиля и работ с движущимися механизмами.