БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН (Bictegravir + Tenofovir alafenamide + Emtricitabine)

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки:

Целлюлоза микрокристаллическая 112

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации ВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2'-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Тенофовир алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовир алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50 % эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95 % эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в том числе субтипов A, B, C, D, E, F и G (ЭК50 от <0,05 до 1,71 нМ), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50=1,1 нМ).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0,007 до 0,075 мкМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0,007 до 1,5 мкМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в том числе в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC50 в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ), и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).

Резистентность

In vitro

В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов были обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-; 2,2- и 2,9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4; 1,9 и 0,5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовиру алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовиру алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

In vivo

У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин, с РНК ВИЧ-1 >200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с данными). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H+G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4 по 144 неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144 неделе или на последнем визите.

У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин, с РНК ВИЧ-1 >200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48 неделе, или преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=2).

Перекрестная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в <2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт- специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.

Абсорбция

После приема внутрь препарата B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат) максимальная концентрация биктегравира в плазме достигается через 2,0–4,0 часа. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27 % жира) или высоким (~800 ккал, 50 % жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24 %). Такие умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ -1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ %) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: Cmax=6,15 мкг/мл (22,9 %), AUCtau=102 мкг×ч/мл (26,9 %) и Ctrough=2,61 мкг/мл (35,2 %).

После приема внутрь препарата B/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 1,5–2,0 часа. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93 %. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ -1 инфицированных взрослых средние (КВ %) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: Cmax=2,13 мкг/мл (34,7 %), AUCtau=12,3 мкг×ч/мл (29,2 %) и Ctrough=0,096 мкг/мл (37,4 %).

После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовир алафенамид быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 0,5–2,0 часа. По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27 % жира) или высоким (~800 ккал, 50 % жира) содержанием жира приводил к повышению AUClast на 48 % и 63 % соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ -1 инфицированных взрослых средние (КВ %) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: Cmax=0,121 мкг/мл (15,4 %) и AUCtau=0,142 мкг×ч/мл (17,3 %).

Распределение

Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99 % (свободная фракция ~0,25 %). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения максимальной концентрации в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло <0,7 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80 %.

Биотрансформация

Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-биктегравира, ~60 % дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-БЮ-цистеин- конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35 % от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

После приема [¹⁴С]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (~86 %) и калом (~14 %). 13 % дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9 % от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4 % от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.

Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80 % от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в том числе в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах, а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовир алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90 % ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.

Элиминация

Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1 % от принятой дозы). Период полувыведения из плазмы составляет 17,3 часа.

Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составляет приблизительно 10 часов.

Тенофовир алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана периода полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часов и 32,37 часов соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1 % от выводимой с мочой дозы.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Тяжелая почечная недостаточность (расчётный КК ≥ 15 и <30 мл/мин)

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) в исследованиях Фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании Фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг×ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг×ч/мл). Безопасность комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК >15 мл/мин и <30 мл/мин).

Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин)

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовир алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании Фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжения исследования Фазы 3b, более низкая концентрация (Сtrough) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено.

Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин у таких пациентов не установлена.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.

Возраст, пол и расовая принадлежность

Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (>65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Беременность

Экспозиции биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в плазме были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом. При этом экспозиции в послеродовом периоде были в целом выше, чем у не беременных взрослых (Таблица 3). Экспозиции были примерно одинаковыми во втором и третьем триместрах беременности. Также экспозиции были примерно одинаковыми в послеродовом периоде в промежутке между 6 и 12 неделями. На основании оценки зависимости экспозиция–ответ для биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина изменения экспозиций во время беременности не были оценены как клинически значимые. Однако беременным женщинам, принимающим препараты для приема внутрь или БАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин с вирусологической супрессией: данные в третьем триместре беременности и на 12 неделе после родов в сравнении с ранее полученными данными у ВИЧ-инфицированных не беременных взрослых пациентов.

% КВ коэффициент вариации; н/д – не доступно.

a Рассчитано путем коррекции индивидуальных значений AUC_tau на процент несвязанной фракции.

b На основании популяционного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=1193.

c На основании интенсивного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=77.

d На основании популяционного фармакокинетического анализа в 2 клинических исследованиях, N=486.

Дети

Средняя Сmax биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и Сmax), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до ≤12 лет (>25 кг), которые принимали комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин в клиническом исследовании Фазы 2/3, в целом были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых.

% КВ коэффициент вариаций, н/п – не применимо.

BIC – биктегравир; FTC – эмтрицитабин; TAF – тенофовира алафенамида фумарат; TFV – тенофовир.

a Интенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3.

b Интенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций тенофовира.

c n=24.

d n=22.

e n=23.

f n=75.

g n=74.

h n=841.

Данные доклинической безопасности

При проведении стандартных анализов на генотоксичность биктегравир не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.

Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг – 1 таблетка в сутки независимо от приема пищи.

Пропуск дозы

Если пропуск приема дозы препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН составил менее 18 часов от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять таблетку и продолжить обычную схему лечения.

Если прием дозы препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН был пропущен более чем на 18 часов, пациенту не нужно принимать таблетку, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже, чем через час после приема препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН, в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН у пациентов с массой тела ≥35 кг с расчетным клиренсом креатинина (КК) ≥30 мл/мин не требуется.

Коррекция дозы препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск. В дни проведения гемодиализа препарат БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Препарат БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН противопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным КК <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, так как безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Препарат БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН противопоказан к применению у детей с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или у детей в возрасте младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, так как безопасность у данной популяции не установлена.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан. Препарат БИКТЕГРАВИР + ТЕНОФОВИР АЛАФЕНАМИД + ЭМТРИЦИТАБИН противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, так как безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Резюме профиля безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований Фаз 2 и 3 с применением комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5 %), диарея (5 %) и тошнота (4 %).

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции в Таблице 2 перечислены согласно системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом:

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1000, но <1/100);

редко (≥1/10000, но <1/1000).

Таблица 2: Табличный список нежелательных реакций¹.

1 За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона (см. примечания 2–5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) Фазы 3 с применением комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин при участии ранее не получавших лечения пациентов.

2 Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.

3 Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

4 Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовир алафенамид.

5 Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин. Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин в клинических исследованиях (N=3963).

Описание отдельных нежелательных реакций

Параметры метаболизма

Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако, данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна.

Изменения уровня креатинина в сыворотке

Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0,11 (0,03; 0,19) мг/дл (9,7 [2,7; 16,8] мкмоль/л), 0,11 (0,04; 0,19) мг/дл (9,7 [3,5; 16,8] мкмоль/л) и 0,12 (0,06; 0,21) мг/дл (10,6 [5,3; 18,6] мкмоль/л) к 144 неделе по сравнению с исходным уровнем в группах биктегравира + тенофовира алафенамида + эмтрицитабина, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин на протяжении 144 недель.

Изменения уровня билирубина

В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17 % ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии комбинацией биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин в течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1 (12 %) или 2 (4 %) степени (≥1,0–2,5 x верхняя граница нормы [ВГН]), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин (1 %), имели повышение уровня общего билирубина 3 степени, что было учтено, как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе биктегравира + тенофовир алафенамида + эмтрицитабина в течение 144 недель.

Прочие особые популяции

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ

У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин (8 ранее не получавших лечения взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании Фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании Фазы 3), профиль безопасности комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.

Пациенты пожилого возраста

В 2-х клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности биктегравира + тенофовира алафенамида + эмтрицитабина.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовир алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого не сравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено.

Беременность

Комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин оценивали в клиническом исследовании у 33 ВИЧ-1-инфицированных взрослых беременных женщин с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл), которые принимали комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин в дозе 50 мг + 25 мг + 200 мг 1 раз в день, начиная со второго или третьего триместра беременности и включая послеродовой период. Отсутствовали различия в профиле безопасности по сравнению с применением комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин у ВИЧ-1-инфицированных взрослых.

Дети

Безопасность комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных детей в возрасте от 12 до <18 лет и с массой тела ≥35 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы), а также у 50 детей в возрасте от 6 до <12 лет и с массой тела ≥25 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы) в ходе открытого клинического исследования Фазы 2/3. В этом исследовании не наблюдалось новых нежелательных реакций у детей 6 лет и старше, живущих с ВИЧ-1, по сравнению с взрослыми пациентами, живущими с ВИЧ-1. Данные о МПК не собирались в ходе этого исследования. Снижение МПК позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥4 % было зарегистрировано у детей, получавших другой препарат, содержащий тенофовир алафенамид, в течение 48 недель.

Исследования взаимодействия комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин с другими лекарственными препаратами проводили только с участием взрослых людей.

Комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.

Биктегравир

Биктегравир является субстратом изоферментов CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных препаратов, потенциально индуцирующих как изофермент CYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных препаратов противопоказано (см. раздел 4.3). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент CYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных препаратов не рекомендуется.

Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, c антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже Таблицу 1).

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Данные относительно безопасности и эффективности комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), ограничены.

Комбинация биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин содержит тенофовир алафенамид, который обладает активностью против ВГВ.

Прерывание терапии комбинацией биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин у пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия

Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует предупредить, что комбинация биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжаться развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Остеонекроз

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность

Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовир алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии комбинацией биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или при появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин.

Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе

В основном, следует избегать применения комбинации биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск. В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин на 48 недель. Несмотря на то, что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным.

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами или добавками

Комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, препаратами для приема внутрь или биологически активными пищевыми добавками (БАД), в состав которых входит магний, алюминий или железо. Комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин следует принимать не менее чем за 2 часа до или во время еды через 2 часа после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов, препаратов для приема внутрь или БАД. Комбинацию биктегравир + тенофовир алафенамид + эмтрицитабин следует принимать не менее чем за 2 часа до приема БАД, содержащих железо, или во время еды в любое время.