Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин (Bictegravir + Tenofovir alafenamide + Emtricitabine)

Механизм действия.

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2'-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2'-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro.

Биктегравир. Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) биктегравира находились в диапазоне от < 0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК₉₅) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в том числе субтипов A, B, C, D, E, F и G (ЭК₅₀ от < 0,05 до 1,71 нМ), и активность против ВИЧ-2 (ЭК₅₀ = 1,1 нМ).

Эмтрицитабин. Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК₅₀ от 0,007 до 0,075 мкМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ от 0,007 до 1,5 мкМ).

Тенофовира алафенамид. Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа B оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в том числе в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC₅₀ в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ), и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).

Резистентность In vitro

Биктегравир. В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов были обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4, 1,9 и 0,5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.

Эмтрицитабин. Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток. Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1.

Тенофовира алафенамид. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

In vivo У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший препарат, с РНК ВИЧ-1 ≥ 200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n = 11 с данными). У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший препарат Биктарви®, с РНК ВИЧ-1 ≥ 200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48 неделе, или преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n = 2). Перекрестная резистентность Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤ 2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более, чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. В 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. Сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом. Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняли чувствительность к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

Всасывание.

Биктегравир. После приема внутрь препарата максимальная концентрация биктегравира в плазме достигается через 2,0–4,0 часа. Прием препарата с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира на 24%. Такие умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат может приниматься как натощак, так и во время еды. На фоне многократного приема натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние параметры фармакокинетики биктегравира составляли: Cmax = 6,15 мкг/мл (КВ% 22,9%), AUCtau = 102 мкг·ч/мл (26,9%) и Ctrough = 2,61 мкг/мл (35,2%).

Эмтрицитабин. После приема эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 1,5–2,0 часа. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина. Средние параметры фармакокинетики эмтрицитабина: Cmax = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau = 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и Ctrough = 0,096 мкг/мл (37,4%).

Тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 0,5–2,0 часа. Прием с пищей приводил к повышению AUC тенофовира алафенамида на 48–63%. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми. Средние параметры фармакокинетики: Cmax = 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUCtau = 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).

Распределение.

Биктегравир. Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло > 99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.

Эмтрицитабин. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1,0, среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.

Тенофовира алафенамид. Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло < 0,7% и не зависело от концентрации. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы ex vivo составляло приблизительно 80%.

Биотрансформация.

Биктегравир. Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. Биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A и UGT1A1.

Эмтрицитабин. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы).

Тенофовира алафенамид. Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. Тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в том числе в лимфоцитах) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира, который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP3A in vivo.

Элиминация.

Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). Период полувыведения из плазмы составляет 17,3 часа.

Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составляет приблизительно 10 часов.

Тенофовир выводится почками как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Медиана периода полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часов и 32,37 часов соответственно. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.

Особые группы пациентов.

• Пациенты с нарушением функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 не наблюдалось. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) была выше (33,7 мкг·ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·ч/мл). У 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, экспозиции эмтрицитабина и тенофовира были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у данной категории пациентов.
• Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. Эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.
• Возраст, пол и расовая принадлежность. В популяционном анализе не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
• Беременность. Экспозиции биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в плазме были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом. На основании оценки зависимости экспозиция–ответ изменения экспозиций во время беременности не были оценены как клинически значимые.
• Дети. Средние значения C_max биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у 50 детей в возрасте от 6 до ≤ 12 лет (> 25 кг) в целом были выше, чем экспозиции у взрослых.

• Гиперчувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину.
• Совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum].
• Дети в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены).
• Период грудного вскармливания.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены).
• Пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены).
• Взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин (безопасность не установлена).
• Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК < 15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность не установлена).
• Дети с нарушением функции печени (безопасность не установлена).
• Дети с массой тела < 35 кг с нарушениями функции почек или дети в возрасте младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (безопасность не установлена).

• Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ.
• Пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит.
• Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК < 15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ.
• Препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP): верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир.
• Антибиотики группы макролидов: азитромицин и кларитромицин.
• Пероральные противодиабетические препараты: метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

Беременность. Большой объем данных о беременных женщинах (более 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности при применении тенофовира алафенамида и эмтрицитабина. Средний объем данных о применении биктегравира у беременных женщин (300–1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременность или развитие плода. В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом. Изменения экспозиций во время беременности не были оценены как клинически значимые. Беременным женщинам, принимающим препараты для приема внутрь или биологически активные пищевые добавки, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования. Таким образом, препарат можно применять во время беременности, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Следует тщательно контролировать вирусную нагрузку в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Лактация. Отсутствуют сведения о том, выделяются ли биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных биктегравир определялся в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке. Тенофовир выделяется с грудным молоком у животных. Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Во избежание передачи ВИЧ младенцу женщинам, живущим с ВИЧ, противопоказано осуществлять грудное вскармливание [1,2].

Данные о влиянии препарата на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало [1,2].

Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые и дети ≥ 6 лет, масса тела ≥ 25 кг): Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи. Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив прием полной дозы.

Пропуск дозы: если пропуск составил менее 18 часов от обычного времени приема, необходимо принять дозу как можно скорее и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы был пропущен более чем на 18 часов, эту дозу не принимают, а продолжают прием по обычной схеме.

Рвота: в случае возникновения рвоты в течение часа после приема следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже, чем через час после приема, в дополнительном приеме нет необходимости.

Особые группы пациентов:

• Пожилые пациенты (≥ 65 лет): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы у пациентов с массой тела ≥ 35 кг с расчетным КК ≥ 30 мл/мин не требуется. Коррекция дозы у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется; однако применение следует в основном избегать. В дни проведения гемодиализа препарат следует применять после завершения сеанса гемодиализа. Противопоказан у взрослых пациентов с расчетным КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным КК < 15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы для пациентов с легкой (класс А) и средней (класс В) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью).
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены [1,2].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000.

Симптомы. Специфических симптомов передозировки не описано. Возможно усиление нежелательных реакций, указанных в разделе «Нежелательные лекарственные реакции».

Лечение. Специальный антидот в случае передозировки препаратом Биктарви® отсутствует. Лечение включает общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Биктегравир обладает высокой степенью связываемости с белками плазмы крови; маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приема. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54% [1,2].

Исследования взаимодействия комбинированного препарата с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.

Рифампицин. Совместное применение противопоказано. Рифампицин является индуктором изоферментов CYP3A и UGT1A1 и P-gp. При совместном применении AUC биктегравира снижалась на 75%, Cmax — на 28%. Совместное применение с рифампицином может также привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме.

Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]. Совместное применение противопоказано. Зверобой продырявленный индуцирует изоферменты CYP3A и UGT1A1 и P-gp. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Рифабутин. Совместное применение не рекомендуется. Рифабутин индуцирует изофермент CYP3A и P-gp. При совместном применении AUC биктегравира снижалась на 38%, Cmin — на 56%, Cmax — на 20%. Совместное применение может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме.

Рифапентин. Совместное применение не рекомендуется. Рифапентин индуцирует изофермент CYP3A и P-gp. Совместное применение может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Атазанавир. Совместное применение не рекомендуется. При одновременном применении атазанавира (300 мг + кобицистат 150 мг один раз в день) AUC биктегравира повышалась на 306%. При применении атазанавира (400 мг один раз в день) AUC биктегравира повышалась на 315%.

Карбамазепин. Совместное применение не рекомендуется. При совместном применении AUC тенофовира алафенамида снижалась на 54%, Cmax — на 57%. Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме.

Окскарбазепин. Совместное применение не рекомендуется. Окскарбазепин индуцирует изоферменты CYP3A и UGT1A1 и P-gp. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Фенобарбитал. Совместное применение не рекомендуется. Фенобарбитал индуцирует изоферменты CYP3A и UGT1A1 и P-gp. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Фенитоин. Совместное применение не рекомендуется. Фенитоин индуцирует изоферменты CYP3A и UGT1A1 и P-gp. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме.

Сукральфат. Совместное применение не рекомендуется. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме (образование хелатных форм с поливалентными катионами).

Антациды. Препарат не следует принимать одновременно с антацидными препаратами или БАД, содержащими магний и/или алюминий, натощак. При одновременном применении антацидной суспензии AUC биктегравира снижалась на 52–79%, Cmax — на 58–80%. Препарат следует принимать не менее, чем за 2 часа до или во время еды через 2 часа после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов или БАД (у беременных — за 2 часа до или через 6 часов после).

Препараты железа для приема внутрь. При одновременном применении натощак AUC биктегравира снижалась на 63%, Cmax — на 71%. Во время еды значимого взаимодействия не отмечалось. Препарат следует принимать не менее, чем за 2 часа до приема препаратов для приема внутрь или БАД, содержащих железо, или принимать во время еды в любое время (у беременных — за 2 часа до или через 6 часов после, или во время еды).

Кальция карбонат. При одновременном применении натощак AUC биктегравира снижалась на 33%, Cmax — на 42%. Во время еды значимого взаимодействия не отмечалось. Пациентам, кроме беременных, одновременный прием допустим независимо от приема пищи. Беременным: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 6 часов после приема кальцийсодержащих препаратов или БАД, или во время еды.

Циклоспорин. Совместное применение не рекомендуется. Ожидается повышение концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме за счет ингибирования P-gp. При необходимости рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга.

Глекапревир и пибрентасвир. Следует применять с осторожностью. Ингибирование P-gp и/или BCRP может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Верапамил. Следует применять с осторожностью. Ингибирование P-gp и/или BCRP может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Дронедарон. Следует применять с осторожностью. Ингибирование P-gp и/или BCRP может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Азитромицин. Следует соблюдать осторожность. Ингибирование P-gp может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Кларитромицин. Следует соблюдать осторожность. Ингибирование P-gp может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Вориконазол. Коррекция дозы при совместном применении не требуется. При совместном применении AUC биктегравира повышалась на 61%, C_max не изменялась.

Итраконазол. Взаимодействие не изучено. Ингибирование P-gp/BCRP может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Позаконазол. Взаимодействие не изучено. Ингибирование P-gp/BCRP может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.

Ледипасвир/софосбувир. Коррекция дозы при совместном применении не требуется. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров биктегравира, тенофовира алафенамида, эмтрицитабина, ледипасвира и софосбувира не выявлено.

Велпатасвир/воксилапревир/софосбувир. Коррекция дозы при совместном применении не требуется. AUC тенофовира алафенамида повышалась на 57%, Cmax — на 28%; другие параметры фармакокинетики без значимых изменений.

Метформин. При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. AUC метформина повышалась на 39%, Cmin — на 36%. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение из-за повышенного риска развития лактатацидоза.

Норгестимат и этинилэстрадиол. Коррекция дозы при совместном применении не требуется. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не выявлено.

Мидазолам. Коррекция дозы при совместном применении не требуется. Биктегравир не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома CYP in vivo.

Сертралин. Коррекция дозы при совместном применении не требуется. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров тенофовира алафенамида и сертралина не выявлено.

Препарат не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ. Препарат не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами [1,2].

Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С. Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени. Данные относительно безопасности и эффективности препарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГС ограничены. Препарат содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против ВГВ. Прерывание терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность препарата у пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением. При появлении признаков обострения заболевания печени необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период. К основным описанным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Нефротоксичность. Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии, а также проводить ее мониторинг по мере клинической необходимости.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе. В основном, следует избегать применения препарата в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск.

Остеонекроз. Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ.

Назначение с другими препаратами или добавками. Препарат не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами или добавками, содержащими магний, алюминий или железо. Следующие лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для в/в применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.

Дети. Сообщалось о снижении МПК (≥ 4%) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и < 12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафенамид, в течение 48 недель. Долгосрочные эффекты изменений МПК на растущую кость, включая риск переломов, не ясны.

Оппортунистические инфекции. Пациентов следует предупредить, что препарат или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции. Они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением.

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения препарата [1,2].