Атозибан (Atosiban)

Действующее вещество: атозибан.

Каждый мл раствора содержит 7,5 мг атозибана (в виде ацетата).

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

1 М раствор хлористоводородной кислоты (до рН 4,5)

Вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Атозибан - синтетический пептид ([Мра¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Оrh⁸]-окситоцин). Связывается с рецепторами окситоцина, атозибан является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что при­водит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, ингибируя таким образом его действие. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает ей функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (<4 сокращений в час) в течение 12 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

В клиническое исследование фазы III (САР-001) было включено 742 женщины с преждевре­менными родами на 23-33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и для снижения родовой деятельности получали атозибан или β-адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования).

Первичная конечная точка - число женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токолитических препаратов в течение 7 дней с мо­мента начала лечения.

Вторичная конечная точка - число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 часов после начала лечения.

Средний срок беременности на момент родов составил 35,6 ± 3,9 и 35,3 ± 4,2 недели у женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики, соответственно (р = 0,37). Исследование пока­зало, что у 59,6 % (n = 201) и 47,7 % (n = 163) беременных женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики (р = 0,0004), соответственно, были остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных ре­зультатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недоста­точной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата (р = 0,0003) чаще встречались в группе применения атозибана (n = 48, 14,2 %), нежели в группе, получавшей β-адреномиметики (n = 20, 5,8 %).

Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (оста­новка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24-28 неделях беременности, принимавших атозибан или β-адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (n = 129).

В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением β-адреномиметиков.

Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30 %), так же, как и длительность пребывания на искусственной вентиляции лёгких. Средний вес новорожденного составил 2491 ± 813 г в группе применения атозибана и 2461 ± 831 г в группе применения β-адреномиметиков (р = 0,58). Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако на основе имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов нельзя.

Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования III фазы, 73 беременные женщины получили 1 повторный курс лечения, 8 женщин - 2 повтор­ных курса, 2 женщины - 3 повторных курса.

При проведении плацебо-контролируемого клинического исследования уровень перинаталь­ной смертности составил 5/295 (1,7 %) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 15/288 (5,2 %) в группе, принимавшей атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафик­сированы на 20-24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20-24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана - 19 пациенток, плацебо - 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7 % - в группе плацебо, 1,5 % - в группе атозибана).

В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффек­тивность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оцени­валась.

Абсорбция

У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (10-300 мкг/мин в течение 12 часов), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объём распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.

Распределение

В случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной ин­фузии (300 мкг/мин в течение 6-12 часов), устойчивая концентрация в плазме достигалась в течение 1 часа после начала инфузии (в среднем 442 ±73 нг/мл, в интервале 298-533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значени­ями начального (t a) и конечного (tp) периода полувыведения 0,21 ± 0,01 и 1,7 ± 0,3 ч соответ­ственно. Среднее значение клиренса-41,8 ± 8,2 л/ч. Среднее значение объема распределения составляет 18,3 ± 6,8 л.

Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет 46-48 %. Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотно­шение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме ма­тери равно 0,12.

Биотрансформация

В плазме крови и моче человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита Ml и концентрации атозибана в плазме крови составляло 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после её прекращения, соответственно. Неизвестно, накап­ливается ли Ml в тканях. Основной метаболит Ml приблизительно в 10 раз слабее, чем атози­бан, угнетает вызванные окситоцином сокращения матки in vitro. Метаболит Ml проникает в грудное молоко (см. раздел 4.6). Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома Р450 малове­роятно (см. раздел 4.5).

Элиминация

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше концентрации Ml. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.

Почечная недостаточность

Опыт применения атозибана при лечении пациенток с нарушением функции почек отсут­ствует. Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана (см. разделы 4.2 и 4.4).

Печёночная недостаточность

Опыт применения атозибана при лечении пациенток с нарушением функции печени отсут­ствует. У пациенток с нарушением функции печени следует применять атозибан с осторожно­стью (см. разделы 4.2 и 4.4).

Препарат Атозибан показан к применению у беременных женщин 18 лет и старше при угрозе преждевременных родов в следующих ситуациях:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой 4 и более раз в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки 1-3 см (0-3 см у нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50 %;
• срок беременности 24-33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений (ЧСС) у плода.

• Гиперчувствительность к атозибану или любому из вспомогательных веществ, перечис­ленных в разделе 6.1;
• срок беременности менее 24 или более 33 полных недель;
• преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель;
• аномальная ЧСС у плода;
• маточное кровотечение, требующее немедленных родов;
• эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленных родов;
• внутриутробная смерть плода;
• подозрение на внутриматочную инфекцию;
• предлежание плаценты;
• отслоение плаценты;
• любые состояния матери и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность;
• период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).

При применении препарата следует соблюдать осторожность при:

• нарушении функции печени;
• многоплодной беременности;
• сопутствующем применении других токолитиков.

Беременность

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов в период от 24 до 33 полных недель беременности.

Исследования эмбрио- и фетотоксичности не обнаружили токсического действия атозибана. Исследования влияния атозибана на ранний период эмбриогенеза не проводились.

Лактация

Применение атозибана в период грудного вскармливания противопоказано. Если во время бе­ременности женщина кормит грудью ранее родившегося ребёнка, на период применения атозибана грудное вскармливание следует прекратить в связи с возможным выделением окситоцина, который может способствовать усилению сокращения матки и нейтрализовать эффект токолитической терапии.

Во время клинических исследований влияния атозибана на лактацию не выявлено. Доказано, что небольшое количество атозибана проникает в грудное молоко.

Исследования влияния атозибана на фертильность не проводились.

Терапию препаратом Атозибан должен назначать и проводить квалифицированный врач, име­ющий опыт ведения преждевременных родов.

Режим дозирования

Препарат Атозибан вводят незамедлительно после диагностики преждевременных родов, в 3 последовательных этапа:

1 этап - препарат «Атозибан, раствор для внутривенного введения, 6,75 мг/0,9 мл» вводится в неразбавленном виде внутривенно струйно (без разведения, медленно, в те­чение 1 минуты).

2 этап - после болюсного введения проводится 3-х часовая инфузия (нагрузочная инфузия в высокой дозе) препарата «Атозибан, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл» со скоростью 300 мкг/мин.

3 этап - продолжительная (до 45 ч) инфузия препарата «Атозибан, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл» со скоростью 100 мкг/мин.

В таблице представлено полное описание режима дозирования препарата для болюсного вве­дения и последующей инфузии:

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 часов. Максимальная доза пре­парата Атозибан на весь курс лечения не должна превышать 330,75 мг атозибана.

Если сократительная активность матки сохраняется без изменений на фоне терапии препара­том Атозибан, следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении.

Для того чтобы достичь точного дозирования препарата, необходимо откалибровать ско­рость введения в приборе для дозированной внутривенной инфузии в каплях в минуту. Камера для внутривенной микрокапельной инфузии (инфузомат) может обеспечить удоб­ный диапазон скорости инфузии в пределах рекомендованных доз препарата Атозибан.

Повторное применение

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, его также следует начи­нать с болюсного введения раствора для внутривенного введения, 6,75 мг/0,9 мл (этап 1), за которым следует инфузионное введение концентрата для приготовления раствора для инфу­зий, 37,5 мг/5 мл (этапы 2 и 3).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью/печёночной недостаточностью

Данные о применении препарата у пациенток с нарушением функции печени или почек отсут­ствуют.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью (раздел 4.4).

Дети

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте от 0 до 18 лет. Безопасность и эф­фективность препарата Атозибан у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не уста­новлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат вводится внутривенно. Перед использованием раствора флаконы с препаратом Атозибан необходимо осмотреть визуально на предмет наличия нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.

В случае необходимости одновременного внутривенного введения других лекарственных средств возможно применение разделенной канюли дл я внутривенного введения (такой способ позволяет применять независимое управление скоростью инфузии в процессе вве­дения) или использования другого места введения.

Перед введением раствора флаконы следует осмотреть визуально на предмет наличия нерас­творенных частиц и изменения цвета раствора.

Следует набрать препарат Атозибан, раствор для внутривенного введения, из флакона объе­мом 0,9 мл (доза атозибана 6,75 мг) и вводить внутривенно медленно в течение 1 минуты, под тщательным наблюдением врача в акушерском отделении. Препарат необходимо ввести сразу же после вскрытия флакона.

Резюме профиля безопасности

В ходе клинических исследований описаны возможные нежелательные реакции со стороны организма матери. В общей сложности, у 48 % пациенток, получавших лечение атозибаном, в ходе клинических исследований развивались нежелательные реакции. Наблюдаемые нежела­тельные реакции были, как правило, средней тяжести. Наиболее часто отмечаемой нежела­тельной реакцией у женщин являлась тошнота (14 %).

В ходе клинических исследований не было обнаружено специфических нежелательных реак­ций атозибана у новорожденных. Нежелательные реакции, которые наблюдались у младенцев, были сравнимы с группами плацебо и β-адреномиметиков.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены по органам и системам в классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Постмаркетинговый опыт применения

Нарушения со стороны дыхательной системы, такие как одышка и отёк лёгких, особенно при сопутствующем применении других лекарственных средств с токолитической активностью, таких как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики и/или многоплод­ная беременность, были зарегистрированы в постмаркетинговый период (см. раздел 4.4).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарствен­ного препарата. Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируй­тесь с врачом или медицинской сестрой. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через националь­ные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского эко­номического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Описано несколько случаев передозировки.

Симптомы

Специфические симптомы и признаки передозировки отсутствуют.

Лечение

Специфический антидот при передозировке неизвестен.

Как показали исследования in vitro, атозибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не ингибирует метаболизм препаратов ферментами этой системы, поэтому маловероятно участие атозибана в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450.

В ходе исследования у здоровых женщин-добровольцев при совместном применении с бетаметазоном и лабеталолом не было отмечено клинически значимых взаимодействий.

Несовместимость

Препарат Атозибан не следует смешивать с другими препаратами.

В случае применения атозибана при подозрении на преждевременный разрыв околоплодного пузыря преимущества задержки родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует. Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана. У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью (см. разделы 4.2 и 5.2).

Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроках беременно­сти от 24 до 27 недель ограничен (из-за небольшого числа пациенток, получавших лечение атозибаном). Преимущество применения атозибана в этих подгруппах не установлено.

Возможно повторное применение атозибана, но не рекомендуется применение более 3-х по­вторных курсов (из-за ограниченного клинического опыта повторного применения). В случае внутриутробной задержки развития плода решение о продлении введения или о повторном введении атозибана зависит от степени зрелости плода.

В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение. Следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов (во время клинических исследований нарушений сокраще­ний матки не наблюдалось).

Многоплодная беременность и лекарственные средства с токолитическим действием, такие как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики, связаны с повышен­ным риском развития отёка лёгких. Атозибан следует применять с осторожностью в случае многоплодной беременности, и/или сопутствующего применения других токолитиков.

Не применимо, учитывая показания к применению.

По 0,9 мл препарата в прозрачном бесцветном флаконе вместимостью 2 мл из стекла типа I, укупоренный бромобутиловой пробкой и обкатанный комбинированным колпачком типа «флип-офф».

По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

После вскрытия флакона раствор должен быть использован немедленно.

Нет особых требований к утилизации.

2 года.