Атозибан (Atosiban)

## 9.1. Общая характеристика Атозибан — синтетический нонапептид, конкурентный антагонист человеческого окситоцина и вазопрессина. Связываясь с рецепторами окситоцина миометрия, атозибан блокирует действие эндогенного окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Кроме того, атозибан связывается с рецепторами вазопрессина V1a, угнетая эффект вазопрессина. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему. ## 9.2. Нервная система Влияние атозибана на центральную нервную систему клинически незначимо. Препарат не оказывает специфического нейрологического действия. ## 9.3. Сердечно-сосудистая система По данным доклинических исследований, атозибан не оказывает значимого воздействия на сердечно-сосудистую систему. В клинических исследованиях отмечались тахикардия и артериальная гипотензия (как НЛР, а не фармакологическое действие). ## 9.4. Эндокринная система и метаболизм Специфического гормонального действия атозибан не оказывает. Гипергликемия регистрировалась как НЛР при применении препарата. ## 9.5. Репродуктивная система В случае развития преждевременных родов атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро: в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 часов. ## 9.6. Клиническая эффективность В исследовании фазы III (CAP-001, n = 742, срок беременности 23–33 недели) атозибан сравнивался с β-адреномиметиками. У 59,6 % пациенток в группе атозибана и 47,7 % в группе β-адреномиметиков (p = 0,0004) были остановлены преждевременные роды без необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней. Вторичные конечные точки (остановка родов в течение 48 ч) были сравнимы между группами. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим (1,7 % — плацебо, 1,5 % — атозибан). Возможно повторное применение препарата, не рекомендуется более 3 повторных курсов.

Абсорбция

Препарат вводится внутривенно. У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (10–300 мкг/мин в течение 12 часов), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры (Vd, клиренс, T½) не зависят от дозы.

Распределение

У беременных женщин при внутривенной инфузии 300 мкг/мин в течение 6–12 часов Css достигалась в течение 1 часа (в среднем 442 ± 73 нг/мл, диапазон 298–533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается:

• T½α = 0,21 ± 0,01 ч
• T½β = 1,7 ± 0,3 ч
• Клиренс = 41,8 ± 8,2 л/ч
• Vd = 18,3 ± 6,8 л

Связь с белками плазмы у беременных: 46–48 %. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер: соотношение концентрации плод/мать = 0,12 при скорости инфузии 300 мкг/мин.

Биотрансформация

В плазме крови и моче идентифицировано 2 метаболита. Основной метаболит M1 — соотношение M1/атозибан составляет 1,4 и 2,8 на 2-й час после начала и после прекращения инфузии соответственно. M1 примерно в 10 раз слабее атозибана угнетает маточные сокращения, вызванные окситоцином, in vitro. M1 проникает в грудное молоко. Ингибирование изоформ CYP450 атозибаном маловероятно.

Элиминация

Атозибан выводится почками в очень малых количествах: концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Доля препарата, выводящаяся через кишечник, неизвестна.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: коррекции дозы не требуется, так как почками выводится очень незначительное количество атозибана.

Печёночная недостаточность: применять с осторожностью; клинические данные отсутствуют.

Дети (до 18 лет): данные по эффективности и безопасности отсутствуют [1][3]; безопасность и эффективность не установлены [2].

• Угроза преждевременных родов у беременных ≥ 18 лет при сроке беременности 24–33 полных недели при наличии: регулярных сокращений матки ≥ 30 с с частотой ≥ 4 раз/30 мин; раскрытия шейки матки 1–3 см (0–3 см у нерожавших) и сглаживания > 50 %; нормальной ЧСС плода (Раствор для в/в введения 6,75 мг/0,9 мл [1][2][3]; Концентрат для инфузий 37,5 мг/5 мл [1][2][3])

• Гиперчувствительность к атозибану или к любому из вспомогательных веществ.
• Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель.
• Преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель.
• Аномальная/нарушенная частота сердечных сокращений плода.
• Маточное кровотечение, требующее немедленных родов/родоразрешения.
• Эклампсия и тяжёлая преэклампсия, требующие немедленных родов/родоразрешения.
• Внутриутробная смерть плода.
• Подозрение на внутриматочную инфекцию.
• Предлежание плаценты.
• Отслоение/отслойка плаценты.
• Любые состояния матери и плода, при которых сохранение (пролонгирование) беременности представляет опасность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет [1]; применение противопоказано у детей от 0 до 18 лет [3].

С осторожностью применяется при преждевременном отхождении околоплодных вод - риск развития хориоамнионита.

Беременность и лактация: рекомендации по Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) - категория В. Применяется во время беременности. Попадает в грудное молоко, не используется при лактации.

Описано несколько случаев передозировки.

Симптомы: специфические симптомы и признаки передозировки отсутствуют.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Проводится симптоматическая терапия.

Центральная и периферическая нервная система: бессонница.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия.

Пищеварительная система: тошнота и рвота - возможны в самом начале лечения, после введения болюсной дозы.

Репродуктивная система: атония матки.

Аллергические реакции.

Усиленное проявление побочных эффектов. Требуется снижение скорости инфузии или прекращение введения препарата.

Антагонист препаратов спорыньи.

При одновременном использовании с лабеталолом максимальная концентрация лабеталола снижается на 36%, а полувыведение увеличивается на 45 минут. Фармакокинетика атозибана при этом остается неизменной.

При преждевременном отхождении околоплодных вод вопрос о дальнейшем токолизе решается в соответствии с акушерской ситуацией. При положительном решении о пролонгировании беременности производится профилактика развития хориоамнионита антибиотикотерапией и вводятся сурфактанты для созревания легких плода.

При развившейся родовой деятельности после токолиза, следует проводить профилактику послеродового кровотечения.