АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ (ATORVASTATIN WELPHARM)

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат 10,85 мг, 21,70 мг, 43,40 мг (в пересчете на аторвастатин - 10,0 мг, 20,0 мг, 40,0 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моно­гидрат, кальция карбонат, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза, магния стеарат.

Состав оболочки: [Сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, гипролозу, тальк, титана диоксид, или гипромеллоза, тальк, гипролоза, титана диоксид].

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число "печеночных" рецепто­ров ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприят­ными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолесте­ринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентра­цию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона сред­нее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС- ЛПВП и ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно. Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, со­провождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследование уменьшения выра­женности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с ин­фарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у паци­ентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторваста­тина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефа­тальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ИИНИ (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефаталь­ного инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном сни­жении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур рева­скуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторваста­тином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефатального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, время достижения его максималь­ной концентрации (ТС_mах) в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (С_mах) на 20 % выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступ­ность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и сте­пень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют резуль­таты определения С_mах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (С_mах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в кото­рое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов р-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ- КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Ре­зультаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 пе­чени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетель­ствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента СYР3А4.

Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом СYР3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента СYР3А4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т½) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка рези­стентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность

Концентрация препарата значительно повышается (С_mах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCOlB1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повы­шению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCOlBl c.521CC) связан с генетическими нарушениями, также может повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с наблюдаться у таких пациентов.

Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Лица пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (С_mах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20 % выше для С_mах и на 10 % ниже для AUC). Однако каких-либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семей­ной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получа­ющей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отли­чался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последователь­ное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Режим дозирования

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентра­ции ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 не­дели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оцени­вать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбина­цией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ин­гибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (лопинавиром/ритонави­ром, саквиновиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, фосампренавиром/ритонавиром и нельфонавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином, итраконазолом и летермовиром. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином.

Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и применять самую низ­кую эффективную дозу аторвастатина (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата у пожилых пациен­тов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать, при регуляр­ном контроле активности "печеночных" трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АИТ).

Дети

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической тера­пии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Гиперхолестеринемия

- В качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

- Для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недо­ступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

- Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих вы­сокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

- Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с це­лью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

- Активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансами­наз в плазме крови неясного генеза более, чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы.

- Беременность.

- Период грудного вскармливания.

- Женщины детородного возраста, не имеющие адекватные методы контрацепции.

- Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопас­ности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

- Одновременное применение с фузидовой кислотой.

- Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- У пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

- У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

- У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функ­ции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами)).

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста во время лечения должны пользоваться соответствующими методами контрацепции (см. раздел "Противопоказания").

Беременность

Аторвастатин противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания"). Безопасность применения во время беременности не была подтверждена. Среди беременных женщин контролируемые клинические исследования с аторвастатином не проводились. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

При приеме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода уровней мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

В связи с этим, препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ не следует принимать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить прием препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ на время беременности или до установления отсутствия беременности (см. раздел "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. Ио причине развития риска серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ, не должны кормить своих детей грудью (см. раздел "Противопоказания"). Применение препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ противопоказано в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.

Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и про­ходящие. Побочные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельно­сти (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Нарушения метаболизма и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; частота неизвестна - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Психические нарушения: нечасто - "кошмарные" сновидения, бессонница; частота неизвестна - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокруже­ние, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - перифери­ческая нейропатия; частота неизвестна - потеря или снижение памяти, миастения гравис.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - возникновение "пелены" перед глазами;

редко - нарушение зрения; частота неизвестна - глазная миастения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - "шум" в ушах; очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле, носовое кровотечение; частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Желудочно-кишечные нарушения: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); частота неиз­вестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - импотен­ция, очень редко - гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - недомогание, астеничный син­дром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов "печеночных" тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAl).

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата, по количеству не отличались от реак­ций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае пере­дозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или С_max (до 1,71).

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 ч после приема препарата.

⁺ Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вво­дить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

“ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении аторвастатина отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности "печеночных" трансаминаз АСТ и АИТ. Стойкое повышение сывороточной активности "печеночных" трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение активности "печеноч­ных" трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими прояв­лениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата ак­тивность "печеночных" трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство па­циентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ или после увеличения его дозы необходимо контролировать по­казатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности "печеночных" трансаминаз, АЛТ и АСТ следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней гра­ницей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата АТОРВА­СТАТИН ВЕЛФАРМ (см. раздел "Побочное действие").

Препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболева­ние печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность "пече­ночных" трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к при­менению препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ (см. раздел "Противопоказания").

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное дей­ствие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, бо­лезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (бо­лее чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом АТОРВА­СТАТИН ВЕЛФАРМ следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопа­тии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих си­стемную концентрацию аторвастатина (см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодей­ствие с другими лекарственными средствами"). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, и/или транспорт лекарственных ве­ществ.

Известно, что изофермент CYP3А4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя аторвастатин в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибито­рами протеазы ВИЧ/ВГС, ингибиторами неструктурного белка вирусного гепатита С (NS5A/NS5B), летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указан­ных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечис­ленных средств (см. раздел "Способ применения и дозы"). Не рекомендуется одновремен­ное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониториро­вание не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Зарегистрированы очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами (см. раз­дел "Побочное действие"). ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к HMG CoA редуктазе и улучшением при применении иммунодепрессантов.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполага­ющими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следу­ющих случаях до начала терапии аторвастатином:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;

- уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (стати­нов) или фибратов на мышечную ткань;

- заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значи­тельных количествах;

- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к раз­витию рабдомиолиза;

- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней гра­ницы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее наруше­ние функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом ATOPBACTATИH ВЕЛФАPМ следует временно прекратить или полностью отменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Геморрагический инсульт

После специального анализа клинического исследования с участием 4 731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение преды­дущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагиче­ским инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для по­вторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе пла­цебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204) (см. раздел "Фармакодинамика").

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние ги­пергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зре­ния сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, ар­териальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая кон­троль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями. Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состоя­ния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторваста­тина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1) и концен­трации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем сте­пень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-ре­дуктазы (статины).

Вспомогательные вещества

Препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ содержит в своем составе лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и зани­маться потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концен­трации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечислен­ных видов деятельности.

По 7, 10, 14, 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 45, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 75, 80, 84, 90, 98, 100, 105, 112, 120, 126, 135, 140, 150 таблеток в банку полимерную из полипропилена или полиэти­лена, укупоренную натягиваемой или навинчиваемой крышкой полимерной для лекар­ственных средств из полипропилена или полиэтилена с контролем первого вскрытия или без контроля, с уплотняющим элементом или без него.

Дополнительно допускается использовать вату медицинскую гигроскопическую или амор­тизатор.

На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Каждую банку, по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.