Атазанавир-ТЛ (Atazanavir-TL)

Состав на одну капсулу:

Действующее вещество: атазанавира сульфат - 170,85 мг, 227,80 мг или 341,70 мг в пересчете на атазанавир - 150,00 мг, 200,00 мг или 300,00 мг соответственно

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат

Состав твердых желатиновых капсул

Для дозировки 150 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин]

Для дозировки 200 мг: твердая желатиновая капсула № 0 [корпус: титана диоксид, краситель бриллиантовый голубой, желатин; крышка: титана диоксид, краситель бриллиантовый голубой, желатин]

Для дозировки 300 мг: твердая желатиновая капсула № 00 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, индигокармин, желатин]

Капсулы 150 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой белого цвета.

Капсулы 200 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой синего цвета.

Капсулы 300 мг: твердые желатиновые капсулы № 00, крышка капсулы - синего, корпус - белого цвета.

Капсулы содержат порошок или смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Это вещество селективно ингибирует вирусспецифический процессинг вирусных Gag-Pol-протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Резистентность и перекрестная резистентность

Наблюдались резистентность и перекрестная резистентность различной степени выраженности. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.

Резистентность in vitro (в культуре клеток)

Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших атазанавир.

Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру штаммов, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у штаммов, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность in vivo

Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и от того, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Атазанавир 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ штаммов показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ.

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг

Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (в сравнении с комбинацией лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Атазанавир или комбинация атазанавир/ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Абсорбция

При длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг 1 раз в сутки одновременно с приемом легкоусвояемой пищи максимальная равновесная концентрация (С_max) атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 ч после приема препарата. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ми и 8-ми сутками приема.

Влияние пищи

Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

Распределение

Атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с альфаркислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм

Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение

После однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось соответственно 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла соответственно около 20 и 7% введенной дозы. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг/сут. с легкоусвояемой пищей.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры атазанавира при совместном приеме с ритонавиром и без него может увеличиться у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Применение атазанавира у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано при любых режимах дозирования. В комбинации с ритонавиром применение противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

С осторожностью атазанавир следует применять у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью), для комбинации атазанавир/ритонавир - у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд- Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизмененный атазанавир составлял около 7% принятой дозы.

Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью, принимавших атазанавир с ритонавиром.

Применение атазанавира без ритонавира изучалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе, принимавших препарат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Исследования показали снижение фармакокинетических параметров на 30-50% у пациентов, находящихся на гемодиализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен.

Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусную терапию, атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир применять не рекомендуется.

Возраст/пол

Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста или пола пациента.

Беременные женщины

Значения С_mах и площади под кривой "концентрация-время" (AUCs) для атазанавира были на 26-40% выше у женщин в послеродовом периоде (4-12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных небеременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той, которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных небеременных женщин.

Дети

Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по массе тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых.

Раса

В исследованиях не выявлено какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира.

Лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

• Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при любых режимах дозирования.
• Комбинация атазанавир/ритонавир у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Атазанавир в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином (в том числе для комбинации атазанавир/ритонавир), триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (симвастатином, ловастатином), кветиапином (в том числе в комбинации с ритонавиром), рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии).
• Дети с массой тела менее 35 кг - для дозировки 300 мг; детский возраст до 6 лет - для дозировки 150 мг и 200 мг.
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе и ранее получавшие антиретровирусную терапию.

• Сахарный диабет.
• Гипергликемия.
• Дислипидемия.
• Гипербилирубинемия.
• Нефролитиаз.
• Вирусные гепатиты.
• Хронический активный гепатит.
• Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) (для атазанавира).
• Нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) (для комбинации атазанавир/ритонавир).
• Гемофилия типов А и В.
• Синдром врожденного удлинения интервалов PR и PQ.
• Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервалы PR и PQ (например, атенололом, дилтиаземом, верапамилом).
• Синдром врожденного удлинения интервала QT.
• Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока).
• Совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, амиодароном, лидокаином (для парентерального применения), флутиказоном, силденафилом, тадалафилом, варденафилом, аторвастатином, правастатином, флувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов цитохрома Р450 (CYP).

Беременность

Атазанавир должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Умеренный объем данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы.

Грудное вскармливание

Атазанавир обнаруживался в грудном молоке, что подтверждено данными исследования на крысах. Нет данных о влиянии атазанавира на секрецию грудного молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

В доклинических исследованиях влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие атазанавир изменял эстральный цикл у животных, не влияя при этом на фертильность.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая, в составе комбинированной терапии.

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Эффективность и безопасность применения препарата атазанавир в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг/сут., может изменить профиль безопасности атазанавира, поэтому оно не рекомендуется.

Взрослые

Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию

• Атазанавир 400 мг 1 раз в сутки во время еды.
• Атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки во время еды.

Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию

• Атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки во время еды.

Применение атазанавира без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии.

Дети

Дозы атазанавира для детей от 6 лег и старше рассчитываются по массе тела (см. таблицу ниже); дозы для детей не должны превышать дозы, применяемые для лечения взрослых пациентов.

Атазанавир назначается детям в комбинации с ритонавиром (в форме капсул или таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно 1 раз в сутки во время еды.

Расчет доз атазанавира для детей по массе тела

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Пациентам на гемодиализе, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир назначается в дозе 300 мг/сут. только в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг/сут.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию, применение атазанавира противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Следует соблюдать осторожность при назначении атазанавира без ритонавира пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью).

При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рекомендуется снизить дозу до 300 мг 1 раз в сутки.

Атазанавир при любых режимах дозирования противопоказано применять при нарушениях функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) и противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Пожилые пациенты

Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Комбинированная терапия

Диданозин

Диданозин следует принимать натощак, а атазанавир - во время еды, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 ч после приема атазанавира с пищей.

Тенофовир

Рекомендуется применение комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг совместно с тенофовиром в дозе 300 мг (все препараты следует принимать 1 раз в сутки во время еды). Применение атазанавира (без ритонавира) совместно с тенофовиром не рекомендуется.

Беременность

Во время II и III триместров беременности комбинации атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки может быть недостаточно, особенно когда активность атазанавира или всего режима может быть скомпрометирована лекарственной устойчивостью. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при проведении терапии.

Риск снижения концентрации атазанавира может ожидаться в случае, если атазанавир назначается совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов. Рекомендуемая доза атазанавира составляет 400 мг совместно со 100 мг ритонавира 1 раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при применении атазанавира совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов для обеспечения адекватного режима дозирования.

Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение атазанавира с ритонавиром, тенофовира дизопроксила фумарата и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Вслед за возможным снижением концентрации атазанавира во II и III триместрах беременности возможно повышение его концентрации в течение первых 2 месяцев после родов, поэтому следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций.

В послеродовом периоде пациентки должны получать те же самые дозы, что и небеременные, включая тех, кто совместно получает препараты, снижающие концентрацию атазанавира в крови.

Из-за возможного риска развития тяжелой гипербилирубинемии и потенциального риска развития ядерной желтухи у новорожденных необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни; в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении атазанавира и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (>10%, очень часто), были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%). Среди пациентов, получавших атазанавир в дозе 300 мг/сут. и ритонавир в дозе 100 мг/сут., наиболее частой побочной реакцией являлась желтуха (19%).

В большинстве случаев желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме атазанавира и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и, возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.

Ниже приведены побочные реакции умеренной или выраженной степени в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, нечасто - обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек (пострегистрационные данные); редко - вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема; синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационные данные).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз (пострегистрационные данные), интерстициальный нефрит; редко - боль в области почек.

Со стороны органа зрения: часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела; пострегистрационные данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления, тахикардия типа "torsades de pointes" (пострегистрационные данные); редко - отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала QT_с (пострегистрационные данные); пострегистрационные данные (частота не установлена) - атриовентрикулярная блокада II и III степени.

Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто - гепатит, холелитиаз, холестаз (пострегистрационные данные); редко - гепатоспленомегалия, холецистит (пострегистрационные данные).

Расстройства общего характера: часто - усталость; нечасто - боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко - нарушение походки.

Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типов А и В при применении ингибиторов протеазы ВИЧ.

Наиболее часто (>10%, очень часто) отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина, в сыворотке крови.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных (часто): повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)/сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)/сывороточной глутаминощавелевоуксусной трансаминазы (3%), повышение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

У 2% пациентов, получавших атазанавир, отмечено конкурентное повышение АЛТ/АСТ и общего билирубина 3-4-й степени.

Описание отдельных побочных эффектов

• У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале применения комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время начала развития таких заболеваний варьировало у разных пациентов, и они могли возникать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.
• При применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).
• Метаболические параметры: соотношение и содержание липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии.
• Сыпь и ассоциированные синдромы: сыпь в виде макулопапулезных кожных высыпаний от легкой до средней степени тяжести обычно может появляться в течение первых 3 недель терапии атазанавиром.
• Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь отмечались при применении атазанавира.

Дети

Профиль безопасности атазанавира у детей в возрасте 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Наиболее частым (>10%, очень часто) отклонением лабораторных показателей 3-й и 4-й степени у детей было повышение концентрации общего билирубина (>2,6 верхней границы нормы; 45%).

Наиболее частыми побочными эффектами 2-4-й степени были кашель (21%), повышение температуры тела (18%), желтуха/пожелтение склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боли в конечностях (6%), заложенность носа (6%), болезненность при глотании (6%), одышка (6%), жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая атриовентрикулярная блокада I и II степени (<2%).

Пациенты с гепатитом В и/или С

Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С более подвержены повышению активности печеночных трансаминаз по сравнению с неинфицированными пациентами. Не отмечалось разницы в частоте повышения билирубина у пациентов с гепатитом В и/или С и неинфицированных пациентов. Частота развития гепатита во время лечения или повышения активности трансаминаз у пациентов с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С была сопоставима при приеме атазанавира и режимов сравнения.

Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С в большей степени подвержены риску развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

Симптомы

В ходе клинических исследований прием здоровыми добровольцами доз атазанавира до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями. Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29,2 г препарата (дозу, в 73 раза превышающую рекомендованную дозу 400 мг/сут.), сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PQ. Данные ЭКГ-признаки исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PQ).

Лечение

Специфического антидота нет. При передозировке атазанавира следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, рекомендуется прием активированного угля. Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, так как атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками плазмы крови.

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему.

Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторов "медленных" кальциевых каналов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, иммунодепрессантов, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 - ФДЭ-5) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицина), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме.

Выраженность изофермент-CYP3A4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, совместный прием которых с атазанавиром противопоказан

Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями:

Для приведенных ниже препаратов клинически значимых взаимодействий не ожидается, в связи с чем коррекции дозы препаратов не требуется.

Назначение атазанавира нецелесообразно у пациентов с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4 мутаций). Выбор атазанавира для лечения пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен базироваться на данных индивидуальной резистентности и результатах предшествующего лечения.

Хотя эффективное подавление репликации вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи ВИЧ во время полового контакта, полностью риск передачи исключить нельзя, в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности (использование барьерного метода контрацепции).

Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100мг/сут., может изменить профиль безопасности атазанавира (побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, гипербилирубинемия), поэтому оно не рекомендуется. Только при совместном применении комбинации атазанавир/ритонавир и эфавиренза возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки, при этом необходимо обеспечить клинический мониторинг состояния пациента.

Сахарный диабет/гипергликемия

На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типов А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с гемофилией типа А или В должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия)

Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне ("буйвольный горб"), похуданием конечностей и лица, увеличением груди, "кушингоидным лицом". Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с факторами риска развития липодистрофии (пожилой возраст, длительный прием противовирусных препаратов, нарушения обмена веществ) подлежат обязательному клиническому обследованию, включая внешнюю оценку перераспределения жировой клетчатки.

Метаболические параметры/масса тела

Во время антиретровирусной терапии может отмечаться повышение массы тела, уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть обусловлены проведением терапии основного заболевания, а также образом жизни. Контроль за липидами и глюкозой крови обеспечивается согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения обмена жиров должны контролироваться согласно клинической практике. При применении комбинированной антиретровирусной терапии, включая также совместное применение с оральными контрацептивами, отмечались случаи развития дислипидемии.

Синдром восстановления иммунитета

Развитие синдрома восстановления иммунитета отмечалось у пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включая атазанавир. У ВИЧ-инфицированных пациентов в результате ответа иммунной системы в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, Pneumocystis jirovecii, или туберкулез), которые могут привести к развитию серьезных клинических последствий или ухудшению состояния больного. Обычно такие реакции развиваются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала лечения. Должно быть проведено обследование и соответствующее лечение.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировало у разных пациентов, и они могли возникать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.

Печеночная недостаточность

Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо регулярно наблюдать за состоянием таких пациентов. В случае ухудшения состояния может быть принято решение о приостановке или прекращении терапии атазнанавиром.

У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченной до начала лечения повышенной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени. У таких пациентов лабораторный мониторинг функции печени должен осуществляться перед началом и во время проведения терапии атазанавиром.

Почечная недостаточность

Для пациентов, не находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы. Пациентам на гемодиализе, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир назначается только в комбинации с ритонавиром.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию, атазанавир применять противопоказано.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших атазанавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УГТ. Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном уровне билирубина у пациентов, получающих атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Альтернативная атазанавиру антиретровирусная терапия может быть рассмотрена, если желтуха или пожелтение склер являются неприемлемыми для пациента. Снижение дозы атазанавира не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Нет долгосрочных данных о безопасности применения атазанавира у пациентов, имеющих длительно сохраняющуюся концентрацию билирубина, более чем в 5 раз превышающую норму.

Индинавир может быть причиной увеличения уровня непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УГТ, поэтому его совместное применение с атазанавиром не рекомендуется.

Удлинение интервала PQ

Атазанавир может удлинять интервалы PQ и PR у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой II и III степени).

Следует соблюдать осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, удлиняющими интервал PQ (например, атенололом, дилтиаземом, верапамилом).

Удлинение интервала QT

Отмечались случаи удлинения интервала QT у некоторых пациентов в зависимости от дозы атазанавира. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой II и III степени или блокадой пучка Гиса) и назначать его только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата.

Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, кларитромицином, салметеролом), а также у пациентов с факторами риска (брадикардия, врожденное удлинение интервала QT, нарушения электролитного баланса).

Сыпь

Макулопапулезная сыпь, обычно от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии атазанавиром.

Отмечено также развитие синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы, токсической кожной сыпи и лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Пациенты должны быть предупреждены о возможных признаках и симптомах развития сыпи. Возможные кожные реакции следует тщательно мониторировать. Применение препарата должно быть прекращено при развитии сыпи тяжелой степени. Тщательный контроль за состоянием кожных покровов позволяет провести раннюю диагностику и немедленно приостановить прием подозрительного лекарственного средства. Пациенты, у которых ранее было отмечено развитие синдрома Стивенса-Джонсона и DRESS-синдрома, ассоциированное с атазанавиром, не могут снова применять его после приостановки лечения.

Нефролитиаз и холелитиаз

В ходе пострегистрационных исследований по безопасности применения атазанавира у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для проведения необходимой терапии, у некоторых пациентов наблюдались осложнения. В некоторых случаях развитие нефролитиаза сопровождалось острой почечной недостаточностью и нарушением работы почек. При наличии симптомов нефролитиаза и/или холелитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.

Одновременный прием с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременное применение атазанавира с аторвастатином.

При необходимости приема глюкокортикостероидов рекомендуется прием препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (например, беклометазона).

Поскольку атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4, совместное применение атазанавира и лекарственных препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4, не рекомендуется.

Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Комбинированная терапия атазанавиром и эфавирензом приводит к уменьшению эффекта атазанавира, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом комбинацию атазанавир 400 мг/ритонавир 200 мг назначают 1 раз в сутки во время еды, а эфавиренз - натощак, перед сном.

Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови.

Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При применении такой комбинированной терапии необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола, а также эффективности вориконазола и атазанавира, которые могут снижаться.

Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 и применяемыми для лечения эректильной дисфункции, возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов, связанных с ингибированием ФДЭ-5 (например, гипотензия, приапизм, нарушения зрения).

Применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, не рекомендовано и возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции коры надпочечников.

Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано ввиду повышенного риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу.

Во время лечения атазанавиром не рекомендуется одновременное назначение ингибиторов протонной помпы. Их назначают только в том случае, если их применение крайне необходимо. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациента и применение комбинации атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг 1 раз в сутки (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг/сут. (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Совместное применение атазанавира с гормональными контрацептивами или оральными контрацептивными средствами, содержащими прогестагены, отличные от норгестимата или норэтиндрона, не изучалось и поэтому не рекомендовано.

Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока)

Концентрация атазанавира может снижаться при увеличении значения pH желудочного сока, независимо от причин, вызвавших это увеличение.

Остеонекроз

В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).

При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонекроза.

Лактоза

У пациентов с дефицитом лактазы, редкой наследственной непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение препарата Атазанавир-ТЛ противопоказано.

Дети

Асимптоматическое удлинение интервала PR более часто наблюдалось у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Асимптоматическая атриовентрикулярная блокада II и III степени также отмечалась у детей. Следует соблюдать осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR, а также при применении препарата у пациентов с нарушением сердечной проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой II и III степени или блокадой пучка Гиса) и назначать его только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Рекомендован мониторинг функции сердечнососудистой системы при наличии клинических симптомов (например, брадикардии).

Специальных исследований по изучению влияния атазанавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Случаи головокружения были отмечены во время лечения атазанавиром.

По 6 или 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой (материал комбинированный для холодной формовки) и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 60 капсул (для дозировки 150 мг и 200 мг), по 30 капсул (для дозировки 300 мг) в банку полимерную для лекарственных средств (из полиэтилена или полипропилена), укупоренную крышкой полимерной для лекарственных средств (из полиэтилена или полипропилена) с контролем первого вскрытия.

Каждую банку (для всех дозировок), 10 контурных ячейковых упаковок по 6 капсул или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул (для дозировок 150 мг и 200 мг), 5 контурных ячейковых упаковок по 6 капсул или 3 контурные ячейковые упаковки по 10 капсул (для дозировки 300 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.