Атазанавир (Atazanavir)

## Механизм действия Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. ## Резистентность и перекрёстная резистентность В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрёстная резистентность). Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ. Резистентность in vitro: выявлена чёткая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру у клеток с высоким уровнем множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток, резистентных только к 1–2 ингибиторам протеазы ВИЧ. Резистентность in vivo. Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (атазанавир 400 мг без ритонавира): не выявлено перекрёстной резистентности с ампренавиром; фенотипический анализ показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира. Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг: через 96 недель в только одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру. Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию: в большинстве случаев неудачи терапии развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру. Назначение атазанавира нецелесообразно пациентам с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4 мутаций).

Всасывание. При длительном приёме атазанавира в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приёмом легко усвояемой пищи максимальная равновесная концентрация устанавливается приблизительно через 2,7 часа после приёма. Устойчивая равновесная концентрация достигается между 4-м и 8-м днями приёма. Применение атазанавира с пищей улучшает биодоступность и снижает фармакокинетическую вариабельность.

Распределение. Атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови; степень связывания не зависит от концентрации препарата. Атазанавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Препарат определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Биотрансформация. Атазанавир метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в жёлчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путём N-дезалкилирования и гидролиза.

Элиминация. После однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось соответственно 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизменённого атазанавира в кале и моче составляла около 20 % и 7 % введённой дозы. Средний период полувыведения (T½) атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приёме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печёночной недостаточностью. Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Концентрация атазанавира при совместном приёме с ритонавиром и без него может увеличиться у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени.

Пациенты с почечной недостаточностью. Выведенный с мочой неизменённый атазанавир составлял около 7 % принятой дозы. Исследование у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе (доза 400 мг один раз в день), показало снижение фармакокинетических параметров на 30–50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Беременные женщины. Значения C_ss_max и AUC для атазанавира были выше на 26–40 % у женщин в послеродовом периоде (4–12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных небеременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше, чем у ВИЧ-инфицированных небеременных женщин.

Дети. Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу атазанавира при нормировании по массе тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей выше, чем у взрослых.

Возраст/пол/раса. Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста, пола или расы пациентов.

• Лечение ВИЧ-1 инфекции _(B20, B24)_ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию (Капсулы [1])

• Гиперчувствительность к атазанавиру.
• Нарушения функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд–Пью) при любых режимах дозирования.
• Комбинация атазанавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени (класс В и С по классификации Чайлд–Пью).
• Тяжёлая почечная недостаточность у пациентов, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию.
• Дети с массой тела менее 35 кг.
• Совместное применение с: астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином (в том числе для комбинации атазанавир/ритонавир), триазоламом, мидазоламом для приёма внутрь, производными эрготамина (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), препаратами Зверобоя продырявленного (_Hypericum perforatum_), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином (в том числе в комбинации с ритонавиром), рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения лёгочной артериальной гипертензии).

Применять с осторожностью при:

• сахарный диабет, гипергликемия;
• дислипидемия;
• гипербилирубинемия;
• нефролитиаз;
• вирусные гепатиты, хронический активный гепатит;
• нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд–Пью) — для монотерапии атазанавиром; нарушения функции печени лёгкой степени (класс А) — для комбинации атазанавир/ритонавир;
• гемофилия А и В;
• синдром врождённого удлинения интервала PR/PQ;
• совместное применение с препаратами, удлиняющими PR-интервал (атенолол, дилтиазем, верапамил);
• синдром врождённого удлинения интервала QT;
• пониженная кислотность желудочного сока (повышение pH);
• совместное применение с рядом лекарственных препаратов (см. раздел 21).

Беременность. Атазанавир должен применяться при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Умеренный объём данных (300–1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков репродуктивной токсичности.

Во время 2-го и 3-го триместров беременности комбинация атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки может быть недостаточно эффективной. Рекомендуемая доза атазанавира в этот период — 400 мг совместно со 100 мг ритонавира один раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может быть использован для обеспечения адекватного режима дозирования. Нет достаточных данных для рекомендации одновременного применения атазанавира с ритонавиром, тенофовира дизопроксила фумаратом и антагонистами H₂-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.

После возможного снижения концентрации атазанавира во 2-м и 3-м триместрах беременности возможно её повышение в первые два месяца после родов; необходимо тщательное медицинское наблюдение на предмет побочных реакций.

В связи с возможным риском развития тяжёлой гипербилирубинемии и потенциальным риском ядерной желтухи у новорождённых необходимо наблюдение за ними в первые дни жизни; в предродовом периоде рекомендован дополнительный мониторинг плода.

Лактация. Атазанавир обнаруживался в грудном молоке (подтверждено на крысах). В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребёнку с молоком, а также ввиду риска развития серьёзных побочных эффектов у ребёнка, кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

В доклинических исследованиях атазанавир изменял эстральный цикл у животных, не влияя при этом на фертильность. Клинические данные о влиянии атазанавира на фертильность у человека ограничены.

Принимают внутрь, целиком, не разжёвывая, в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые (ранее не получавшие антиретровирусную терапию):

• атазанавир 400 мг один раз в день во время еды;
• либо атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг один раз в день во время еды.

Взрослые (ранее получавшие антиретровирусную терапию):

• атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг один раз в день во время еды.

Применение атазанавира без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведённой антиретровирусной терапии.

Комбинированная терапия:

• Диданозин: при комбинированной терапии диданозин следует принимать через 2 часа после атазанавира с пищей.
• Тенофовира дизопроксила фумарат: атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг + тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг — все препараты один раз в день во время еды. Применение атазанавира без ритонавира совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом не рекомендуется.

Особые группы пациентов:

Почечная недостаточность (не на гемодиализе): коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность (гемодиализ, ранее не получавшие терапию): атазанавир 300 мг только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Почечная недостаточность (гемодиализ, ранее получавшие терапию): применение противопоказано.

Печёночная недостаточность лёгкой степени (класс А): атазанавир без ритонавира — с осторожностью; атазанавир + ритонавир — с осторожностью.

Печёночная недостаточность средней степени (класс В): атазанавир без ритонавира — снизить дозу до 300 мг один раз в день; атазанавир + ритонавир — противопоказано.

Печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс С): противопоказан при любых режимах.

Пожилые пациенты: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Клинические исследования не включали достаточного количества пациентов ≥ 65 лет; на основании фармакокинетических данных коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Беременность: см. раздел 17.

Дети (масса тела ≥ 35 кг):

Оба препарата принимаются одновременно, один раз в день во время еды. Дозы для детей не должны превышать доз, применяемых для лечения взрослых пациентов.

Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена. Только при совместном применении комбинации атазанавир/ритонавир и эфавиренза возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки при обеспечении клинического мониторинга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто [1]

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Нечасто [1]

Повышенный аппетит — Нечасто [1]

Снижение массы тела — Нечасто [1]

Увеличение массы тела — Нечасто [1]

Гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Психические нарушения

Нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, беспокойство, депрессия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1]

Обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, нарушение ориентации, дисгевзия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Желтушность склер — Часто [1]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия типа «torsades de pointes» — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Отёки, учащённое сердцебиение — Редко [1]

Удлинение интервала QTc — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота — Часто [1]

Сухость во рту, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота — Нечасто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Часто [1]

Гепатит — Нечасто [1]

Холелитиаз, холестаз — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Гепатоспленомегалия — Редко [1]

Холецистит — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Повышение общего билирубина (особенно непрямого) — Очень часто (≥ 87 %) [1]

Повышение активности АЛТ — Часто (5 %) [1]

Повышение активности АСТ — Часто (3 %) [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (макулопапулёзная) — Часто [1]

Облысение, зуд, крапивница, мультиформная эритема, DRESS-синдром, токсическая кожная сыпь — Нечасто [1]

Ангионевротический отёк — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Вазодилатация, везикуло-буллёзная сыпь, экзема — Редко [1]

Синдром Стивенса–Джонсона — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, мышечная атрофия, миалгия — Нечасто [1]

Миопатия — Редко [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия, учащённое мочеиспускание, протеинурия, интерстициальный нефрит — Нечасто [1]

Нефролитиаз — Частота не установлена (постмаркетинговые данные) [1]

Боли в области почек — Редко [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Нечасто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Часто [1]

Боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия) — Нечасто [1]

Нарушение походки — Редко [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности КФК — Часто (7 %) [1]

Снижение числа нейтрофильных лейкоцитов — Часто (5 %) [1]

Повышение активности липазы — Часто (3 %) [1]

Классификация частот: «очень часто» — ≥ 1/10; «часто» — ≥ 1/100 и < 1/10; «нечасто» — ≥ 1/1 000 и < 1/100; «редко» — ≥ 1/10 000 и < 1/1 000; «очень редко» — < 1/10 000; «частота не установлена» — не может быть определена на основании имеющихся данных.

Симптомы. В ходе клинических исследований приём здоровыми добровольцами доз атазанавира до 1200 мг однократно не сопровождался нежелательными явлениями. Единственный описанный случай передозировки у ВИЧ-инфицированного пациента (29,2 г — доза в 73 раза превышающая рекомендованную) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PQ. Данные ЭКГ-признаки исчезли спонтанно. Ожидаемые симптомы передозировки: желтуха без изменений показателей печёночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала P–Q).

Лечение. Специфического антидота нет. Следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием, контролировать ЭКГ; назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата; рекомендован приём активированного угля. Диализ неэффективен: атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками.

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома P450 (преимущественно CYP3A4) и является ингибитором CYP3A4. Совместное применение атазанавира и препаратов с теми же путями метаболизма может привести к увеличению концентрации одного из них и усилению их терапевтических и побочных эффектов. Для полноты информации о взаимодействиях с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, совместное применение которых противопоказано

Хинидин — при совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир противопоказано в связи с риском серьёзных и угрожающих жизни аритмий.

Рифампицин — значительно снижает концентрацию атазанавира в плазме крови, ведёт к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности. Совместное применение противопоказано.

Бепридил — в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение противопоказано.

Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин) — в связи с высоким риском острой токсичности (периферический вазоспазм, ишемия конечностей) совместное применение противопоказано.

Цизаприд — в связи с риском угрожающих жизни аритмий совместное применение противопоказано.

Ловастатин, симвастатин — повышенный риск миопатии, включая рабдомиолиз. Совместное применение противопоказано.

Пимозид — в связи с риском угрожающих жизни аритмий совместное применение противопоказано.

Мидазолам для приёма внутрь, триазолам — в связи с возможностью значительного повышения концентрации и высоким риском продлённого седативного эффекта и угнетения дыхания совместное применение противопоказано.

Препараты Зверобоя продырявленного (_Hypericum perforatum_) — концентрация атазанавира в плазме может снижаться, что приводит к потере терапевтического действия и развитию резистентности. Совместное применение противопоказано.

Астемизол, терфенадин — при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром повышается риск тяжёлых, угрожающих жизни побочных эффектов. Противопоказано.

Алфузозин — ввиду потенциально возможного повышения концентрации алфузозина с риском гипотензии противопоказано с комбинацией атазанавир/ритонавир.

Силденафил (для лечения лёгочной артериальной гипертензии) — совместное применение противопоказано.

Кветиапин — противопоказано с атазанавир/ритонавиром из-за риска побочных эффектов кветиапина, включая кому.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин — применение капсул диданозина с кишечнорастворимой оболочкой (400 мг) вместе с атазанавиром снижает биодоступность диданозина; принимать через 2 часа после атазанавира.

Тенофовира дизопроксила фумарат — снижает активность атазанавира; атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать его побочные эффекты (нарушение функции почек). При совместном применении — атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг + тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг один раз в день во время еды; мониторинг функции почек обязателен.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз — снижает эффект атазанавира; комбинацию следует избегать. Если применение абсолютно необходимо — только у пациентов, ранее не получавших терапию: атазанавир 400 мг + ритонавир 200 мг однократно во время еды, эфавиренз — натощак перед сном.

Невирапин — как индуктор CYP3A4 снижает действие атазанавира; увеличение концентрации невирапина повышает его токсичность. Комбинация не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы

Боцепревир — снижение концентрации атазанавира; совместное применение возможно только в исключительных случаях при неопределяемой вирусной нагрузке ВИЧ; требуется усиленный мониторинг.

Саквинавир — эффект саквинавира возрастает; данных для рекомендаций по дозированию нет.

Ритонавир — при совместном применении концентрация атазанавира увеличивается.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ — одновременное применение с атазанавир/ритонавиром не рекомендуется.

Антацидные и буферные препараты

Антациды и буферные препараты — снижают концентрацию атазанавира. Атазанавир следует принимать за 2 часа до или через 1 час после приёма таких препаратов.

Антиаритмические препараты

Амиодарон, лидокаин (парентерально), хинидин — возможно увеличение их концентраций при совместном применении с атазанавиром; требуется повышенная осторожность и мониторинг концентраций. Хинидин с атазанавир/ритонавиром — противопоказан.

Бета-адреноблокаторы

Атенолол — клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается; коррекция режима дозирования не требуется.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Дилтиазем — совместное применение с атазанавиром усиливает действие дилтиазема и его метаболита. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50 %, контроль ЭКГ.

Другие блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин, верапамил) — требуется осторожность, титрование дозы и контроль ЭКГ.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Бозентан — концентрация атазанавира может снижаться без ритонавира; комбинация атазанавир/бозентан применяется только с ритонавиром. Схема дозирования при совместном применении: если пациент принимает атазанавир/ритонавир ≥ 10 суток — бозентан 62,5 мг 1 раз в сутки или через день; если пациент начинает атазанавир/ритонавир — прекратить бозентан ≥ за 36 часов, возобновить бозентан не ранее чем через 10 суток.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин — действие аторвастатина усиливается; риск миопатии и рабдомиолиза. Применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина; одновременное применение не рекомендуется.

Розувастатин — доза не должна превышать 10 мг/день; повышен риск миопатии и рабдомиолиза.

Правастатин, флувастатин — потенциал взаимодействий неизвестен.

Ингибиторы протонной помпы

ИПП (в т.ч. омепразол) — значительно снижают концентрацию атазанавира; назначать только при крайней необходимости. При отсутствии резистентности — атазанавир 400 мг + ритонавир 100 мг с омепразолом максимум 20 мг один раз в день. Доза омепразола более 20 мг/день (или эквивалентная доза другого ИПП) не рекомендуется.

Антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов

Блокаторы H₂ (в т.ч. фамотидин) — значительно снижают концентрацию атазанавира. У пациентов, ранее не получавших терапию: атазанавир 400 мг один раз в день — за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после блокатора H₂ (суточная доза ≤ 40 мг фамотидина); либо атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг. У пациентов, ранее получавших терапию: атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг один раз в день с пищей за 2 часа до и через ≥ 12 часов после блокатора H₂ (суточная доза ≤ 40 мг фамотидина).

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, такролимус, сиролимус — возможно повышение концентраций иммунодепрессантов; рекомендуется мониторинг концентраций.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты — возможны серьёзные и/или угрожающие жизни побочные реакции; рекомендуется контроль концентраций.

Тразодон — концентрация тразодона возрастает; применять меньшие дозы тразодона.

Бензодиазепины

Мидазолам для парентерального применения — значительное повышение концентрации мидазолама; соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта; в ряде случаев необходима коррекция дозы.

Противоэпилептические препараты

Карбамазепин — снижает концентрацию атазанавира (без ритонавира); ритонавир может повышать концентрацию карбамазепина; требуется осторожность и возможная коррекция дозы карбамазепина.

Фенитоин, фенобарбитал — снижают концентрацию атазанавира без ритонавира; ритонавир может снижать концентрации фенитоина/фенобарбитала; требуется осторожность и возможная коррекция доз противоэпилептических препаратов.

Ламотриджин — при совместном применении с атазанавир/ритонавиром концентрация ламотриджина снижается; может потребоваться коррекция дозы. Без ритонавира — снижение концентрации ламотриджина не отмечено.

Макролидные антибиотики

Кларитромицин — концентрация кларитромицина увеличивается при совместном применении; может вызывать удлинение QT; необходима осторожность.

Оральные контрацептивы

Этинилэстрадиол и норэтистерон — концентрации возрастают при совместном применении с атазанавиром. При совместном применении с атазанавир/ритонавиром — применять контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг; без ритонавира — содержание этинилэстрадиола не должно превышать 30 мкг. Совместное применение с другими формами гормональных контрацептивов (пластырь, кольцо, инъекции) или препаратами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, — не рекомендуется.

Препараты для лечения подагры

Колхицин — эффект колхицина усиливается (субстрат CYP3A4). Дозы при совместном применении: острый приступ подагры — 0,6 мг (1-й приём), затем 0,3 мг через час; повторное применение — не ранее 3 суток. Профилактика: если обычная доза 0,6 мг × 2 р/д — снизить до 0,3 мг × 2 р/д; если 0,6 мг × 1 р/д — до 0,3 мг через день. Семейная средиземноморская лихорадка: максимум 0,6 мг/сут (0,3 мг × 2 р/д).

Противомикобактериальные препараты

Рифабутин — активность рифабутина при совместном применении с атазанавиром возрастает. Рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг через день или 3 раза в неделю; необходим мониторинг побочных реакций (нейтропения, увеит).

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (для лечения эректильной дисфункции)

Силденафил, тадалафил, варденафил — значительное повышение концентраций ингибиторов ФДЭ-5; риск усиления побочных эффектов (гипотензия, приапизм, нарушения зрения). Рекомендуемые сниженные дозы: силденафил — 25 мг не чаще каждые 48 ч; тадалафил — 10 мг не чаще каждых 72 ч; варденафил — 2,5 мг не чаще каждых 72 ч.

Глюкокортикостероиды

Флутиказон и другие ГКС, метаболизирующиеся CYP3A4 — совместное применение с атазанавир/ритонавиром не рекомендовано; возможно только при превышении пользы над риском системных эффектов ГКС (синдром Кушинга, надпочечниковая недостаточность). При необходимости применения ГКС предпочтительны не являющиеся субстратами CYP3A4 (беклометазон).

Бронходилататоры

Салметерол — совместное применение с атазанавиром не рекомендовано в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Противогрибковые средства

Вориконазол — совместное применение с атазанавир/ритонавиром приводит к изменению концентраций вориконазола в зависимости от CYP2C19 генотипа; снижение концентрации атазанавира. Применять только если польза вориконазола превышает риск; тщательный мониторинг эффективности и безопасности обоих препаратов.

Сахарный диабет/гипергликемия. На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых пациентов отмечались гипергликемия, возникновение или обострение сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь с ингибиторами протеазы не установлена.

Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Причинно-следственная связь не установлена. Пациенты с гемофилией должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия). Отмечались единичные случаи: ожирение по центральному типу, увеличение жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), похудание конечностей и лица, увеличение груди, кушингоидное лицо. Причинно-следственная связь не установлена. Пациенты с факторами риска (пожилой возраст, длительный приём противовирусных препаратов, нарушения обмена веществ) должны подлежать клиническому обследованию.

Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может отмечаться повышение массы тела, уровня липидов и глюкозы в крови. Контроль за липидами и глюкозой — согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов при начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться воспалительные реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (ЦМВ-ретинит, микобактериальные инфекции, пневмоцистная пневмония, туберкулёз). Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса).

Гипербилирубинемия. У пациентов, получавших атазанавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Снижение дозы атазанавира не рекомендуется — это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Нет долгосрочных данных о безопасности при длительно сохраняющейся концентрации билирубина более чем в 5 раз выше нормы.

Удлинение PQ и PR интервала. Атазанавир может удлинять PQ и PR интервал у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (АВ-блокада II и III степени).

Удлинение QT интервала. Отмечались случаи дозозависимого удлинения QT. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (АВ-блокада II и III степени, блокада пучка Гиса) и при наличии факторов риска (брадикардия, врождённое удлинение QT, нарушения электролитного баланса).

Сыпь. Макулопапулёзная сыпь лёгкой или средней степени может наблюдаться в первые 3 недели терапии. Отмечены синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, токсическая кожная сыпь, DRESS-синдром. При развитии тяжёлой сыпи препарат должен быть отменён. Пациенты, у которых ранее отмечался синдром Стивенса–Джонсона или DRESS-синдром, не могут снова применять атазанавир.

Нефролитиаз и холелитиаз. В ходе постмаркетинговых исследований отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза, некоторые потребовавшие госпитализации; в отдельных случаях — острая почечная недостаточность. При наличии симптомов следует временно прервать или прекратить терапию.

Остеонекроз. При длительном применении антиретровирусной терапии в редких случаях отмечался остеонекроз, особенно у пациентов с факторами риска.

Применение у детей. Асимптоматическое удлинение PR-интервала более часто наблюдалось у детей, чем у взрослых; также отмечалась асимптоматическая АВ-блокада II и III степени. У детей в возрасте 6 лет и старше профиль безопасности сопоставим с таковым у взрослых. Наиболее частым лабораторным отклонением 3–4-й степени у детей было повышение общего билирубина (45 %). Рекомендован мониторинг функции сердечно-сосудистой системы при наличии клинических симптомов.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с вирусным гепатитом В или С или с исходно повышенной активностью трансаминаз присутствует риск их дальнейшего повышения или декомпенсации функции печени; необходим регулярный лабораторный мониторинг. Коррекция дозы и режим терапии зависят от степени печёночной недостаточности (см. раздел 18).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы зависит от нахождения на гемодиализе и опыта предшествующей терапии (см. раздел 18).

Пожилые пациенты. Клинические исследования не включали достаточного количества пациентов ≥ 65 лет. На основании фармакокинетических данных коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Передача ВИЧ. Хотя эффективное подавление репликации вируса значительно снижает риск передачи ВИЧ при половом контакте, полностью риск передачи исключить нельзя; требуется соблюдение мер предосторожности (барьерный метод контрацепции).

Специальных исследований по изучению влияния атазанавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Поскольку в период лечения атазанавиром отмечались случаи головокружения, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.