Артродарин® (Artrodarin)

Действующее вещество: диацереин.

Каждая капсула содержит 50 мг диацереина.

Вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза/

Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат

Кроскармеллоза натрия

Повидон

Кремния диоксид коллоидный

Магния стеарат

Состав оболочки

Желатин

Индигокармин

Железа оксид желтый

Титана диоксид.

Твердые желатиновые капсулы размера № 1, состоящие из белого непрозрачного корпуса и зеленой непрозрачной крышечки. Капсулы содержат смесь гранул и порошка желтого цвета без запаха.

Исследования in vitro показали, что диацереин и его активный метаболит реин подавляют выработку и активность провоспалительных, прокатаболических цитокинов, таких как интерлейкин 1 бета (IL-1β). Последний играет важную роль в воспалении и разрушении хряща, запуская выработку многих провоспалительных факторов, включая цитокины, циклооксигеназу, простагландины, оксид азота и матриксные металлопротеиназы, которые участвуют в разрушении хряща, воспалении синовиальной оболочки и ремоделировании субхондральной кости.

В то же время было показано, что in vitro диацереин стимулирует выработку факторов роста хряща, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), даже в присутствии IL 1β. Исследования in vitro показали, что диацереин стимулирует синтез компонентов хрящевого матрикса, таких как протеогликаны, гликозаминогликаны и гиалуроновая кислота. Исследования на различных животных моделях остеоартрита показали, что диацереин стабильно снижает потерю хрящевой ткани при остеоартрите по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения остеоартрита.

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированные контролируемые клинические исследования продолжительностью от 2 до 8 месяцев показали, что диацереин эффективен в улучшении признаков и симптомов остеоартрита (боли и функции суставов). Эти исследования показывают, что действие препарата начинается медленно (от 2 до 4 недель), которое становится заметным через 4-6 недель и сохраняется по крайней мере в течение 2 месяцев после прекращения лечения. Поскольку диацереин не подавляет синтез простагландинов, он не вызывает гастродуоденальной токсичности даже при одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Следовательно, в течение первых 2-4 недель лечения можно одновременно назначать быстродействующие лекарственные средства, такие как НПВП.

Было проведено 3-летнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 507 пациентов с остеоартрозом тазобедренного сустава, чтобы оценить влияние длительного лечения диацереином на деградацию хряща, которая определялась как сужение суставной щели (JSN) с помощью рентгенографии. Пациенты принимали либо диацереин (2 по 50 мг в день), либо соответствующее плацебо в течение 3 лет. Результаты показали, что в популяции пациентов с намерением лечиться (ITT) у 50,7% пациентов в группе диацереина наблюдалось рентгенологическое прогрессирование JSN по сравнению с 60,4% в группе плацебо (р = 0,036). Таким образом, результаты показали, что рентгенологическое прогрессирование было значительно меньшим и наступало позже в группе, получавшей диацереин. Это наблюдалось в обеих исследуемых популяциях, т.е. в группах, получавших ITT, и в более полной популяции.

Абсорбция

После перорального приема диацереин проходит через печень и полностью дезацетилируется до реина. После приема однократной дозы 100 мг максимальная концентрация свободного реина в плазме крови (Сmах) составляла 8-10 мкг/мл. Значения tmax составили 1,8-2,0 часа после введения здоровым добровольцам натощак.

Одновременный прием со стандартным приемом пищи замедляет процесс всасывания и увеличивает tmax, что приводит к повышению биодоступности (увеличение AUC примерно на 25%). В связи с этим рекомендуется принимать препарат во время еды.

Распределение

Почти весь неконъюгированный реин (более 99%) связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином, и не вытесняется обычными лекарственными средствами в их терапевтических концентрациях. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/f) составил приблизительно 17,1 литра.

Биотрансформация

Диацереин очень быстро метаболизируется (в основном, пресистемно) до реина, и у каждого вида он конъюгируется в разной степени.

Элиминация

Период полувыведения из плазмы (t₁/2) составляет около 5-7 часов.

Выводится в основном почками в виде реина и его конъюгатов (глюкуронида и сульфуронида), что приводит к более интенсивному окрашиванию мочи. После перорального приема в дозах 50-100 мг около 50% общей дозы диацереина выводится с мочой в виде реина, главным образом (более 90%) в виде сульфо- и глюконъюгированных форм реина.

Линейность/нелинейность

В исследованиях линейности с использованием диацереина в дозах от 50 до 200 мг Сmах и AUC свободного и общего реина были пропорциональны введенным дозам.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

При сравнении пациентов пожилого возраста с контрольной группой молодых здоровых добровольцев наблюдается увеличение AUC, пропорциональное возрасту, и увеличение периода полувыведения свободного реина из плазмы крови. Однако эти данные не достигли необходимого уровня значимости, чтобы требовать изменения дозы у этих пациентов.

Этническая принадлежность

Фармакокинетические исследования в различных этнических группах не проводились. Однако данные клинических исследований безопасности и эффективности диацереина в азиатских популяциях указывают на отсутствие существенного влияния этнической принадлежности в этой популяции.

Дети

Фармакокинетические исследования у детей не проводились.

Лекарственный препарат Артродарин® применяется у взрослых для симптоматического лечения остеоартроза тазобедренных и коленных суставов при отсутствии необходимости достижения быстрого эффекта.

• Гиперчувствительность к диацереину или повышенная чувствительность к антрахионовым препаратам (например, слабительным средствам) или к любому из вспомогательных веществ.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона).
• Непроходимость кишечника или псевдообструкция.
• Абдоминальный болевой синдром неопределенной этиологии.
• Текущие заболевания печени и/или заболевания печени в анамнезе.
• Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) и заболевания почек в анамнезе
• Детский возраст (до 18 лет).
• Беременность и период грудного вскармливания.

Почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и хроническая почечная недостаточность, синдромом раздраженной толстой кишки, пациенты 65 лет и старше.

Женщины с детородным потенциалом

Диацереин не следует назначать женщинам с детородным потенциалом, если не применяется адекватная контрацепция.

Беременность

Данные о применении диацереина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Применение препарата Артродарин® во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, противопоказано.

Лактация

Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении диацереина в грудное молоко.

Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Препарат Артродарин® противопоказано применять во время грудного вскармливания.

Исследования на животных не показали влияния диацереина на фертильность.

Режим дозирования

Стандартный прием по 1 капсуле 2 раза в день (утром и вечером, после еды). Поскольку у некоторых пациентов может развиться жидкий стул или диарея, рекомендуется начинать прием препарата Артродарин® по 50 мг 1 раз в день с вечерним приемом пищи в течение первых 2-4 недель. Затем возможно применение по 50 мг 2 раза в день с пищей: первый раз с утренним приемом пищи, второй - с вечерним приемом пищи.

Особые категории пациентов

Лица пожилого возраста

Поскольку пациенты пожилого возраста более уязвимы для осложнений, связанных с острой диареей, не рекомендуется назначать препарат Артродарин® пациентам в возрасте старше 65 лет с диареей в анамнезе.

Не требуется никакого изменения дозировки при лечении препаратом Артродарин® пациентов старшего возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин) доза препарата должна быть снижена в два раза до 50 мг (1 капсула) в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность диацереина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для перорального применения. Капсулы следует проглатывать целиком, не открывая их, и запивать стаканом воды.

Диацереин следует принимать с пищей.

Назначение препарата Артродарин® должен выполнять специалист с опытом лечения остеоартрита (остеоартроза). Эффект от лечения следует ожидать через 2-4 недели. Для достижения заметного симптоматического эффекта требуется от 4 до 6 недель непрерывного лечения. Из-за замедленного действия диацереина в течение первых 4-6 недель лечения симптомы остеоартрита необходимо купировать с помощью соответствующих обезболивающих и/или противовоспалительных средств. В связи с характером заболевания рекомендуется длительное лечение. Оно должно составлять не менее 3 месяцев. При повторном появлении симптомов лечение можно повторить.

Резюме профиля безопасности

При повышенной чувствительности к компонентам препарата могут отмечаться аллергические реакции различной степени. Чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею, боли в животе, частые дефекации и метеоризм. Как правило, эти явления проходят при продолжении лечения. В некоторых случаях диарея была тяжелой и сопровождалась такими осложнениями, как обезвоживание и нарушения водно-электролитного баланса.

Хроматурия (изменение цвета мочи) является очень распространенной побочной реакцией. Это связано с выделением метаболитов реина с мочой и не имеет клинического значения.

В отличие от НПВП, диацереин не вызывает язв желудочно-кишечного тракта.

На постмаркетинговом этапе применения диацереина сообщалось о случаях острого поражения печени, включая повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови и случаи гепатита. Большинство из них произошло в течение первых месяцев лечения. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов повреждения печени.

Резюме нежелательных реакций

В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции распределены в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100, но <1/10); нечасто (от ≥1/1000, но <1/100), редко (от ≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10,000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, абдоминальные боли.

Часто: частые испражнения, метеоризм.

Редко: Pseudomelanosis coli (пигментация слизистой оболочки прямой и ободочной кишки).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Частота неизвестна: случаи повышенного содержания печеночных ферментов в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: зуд, сыпь, экзема.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень часто: хроматурия (изменение цвета мочи, не имеющее клинического значения).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»:

https://roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Казахстан

Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 7172 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz.

Симптомы

При передозировке возможна диарея, слабость

Лечение

В случае передозировки или случайного приема лекарства детьми необходимо обратиться к врачу. Лечение симптоматическое.

Прием диацереина может привести к диарее и гипокалиемии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении диуретиков (циклоспоринов и тиазидов) и/или сердечных гликозидов (дигитоксина, дигоксинсодержащих лекарственных средств), поскольку повышается риск развития аритмии.

Связывание диацереина с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, in vitro составляло приблизительно 99%, что превышало терапевтический диапазон концентраций диацереина.

Препарат Артродарин® не рекомендуется принимать вместе с веществами, оказывающими влияние на качество содержимого кишечника и скорость его опорожнения (например, большое количество клетчатки).

Антациды уменьшают абсорбцию препарата. При одновременном применении антацидов, содержащих магния, алюминий или кальций, между приемом любого из этих препаратов и диацереина должен быть минимальный интервал в 2 часа.

При одновременном приеме с антибиотиками или химиотерапевтическими препаратами, влияющими на микрофлору кишечника, может повыситься частота нежелательных явлений со стороны кишечника.

Эксперименты in vitro показали, что на связывание с белками плазмы крови не влияет наличие терапевтических концентраций варфарина, салициловой кислоты, индометацина, вальпроата натрия, фенитоина, толбутамида, хлорпропамида, глибенкламида или гидрохлоротиазида.

Эксперименты in vitro показали, что присутствие терапевтических концентраций диклофенака, фенбуфена, флурбипрофена, ибупрофена, напроксена, фенилбутазона, пироксикама, сулиндака, теноксикама не влияет на связывание с белками плазмы крови. В присутствии кетопрофена связывание препарата снижалось на 3,4%.

Одновременное применение циметидина или парацетамола не приводило к какому-либо взаимодействию.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Общие указания

Продолжительность лечения в зависимости от достигнутого результата может быть длительной. В период, предшествующий развитию терапевтического эффекта, препарат Артродарин® можно принимать одновременно с анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами. Необходим периодический контроль показателей крови, печеночных ферментов, мочи. При ухудшении функции почек врач должен снизить дозу препарата.

Метаболиты диацереина могут вызывать окрашивание мочи от коричневого до красного цвета, в зависимости от рН; данное изменение цвета не имеет клинического значения, но может искажать результаты диагностических тестов, основанных на колориметрии. Поскольку изменение цвета мочи может маскировать признаки микрогематурии, следует регулярно проводить лабораторный анализ функции почек, включая анализ на наличие осадка в моче, особенно при длительном приеме препарата.

Не рекомендуется применение диацереина при быстропрогрессирующем остеоартрозе тазобедренного и коленного суставов вследствие медленного развития клинического эффекта лекарственного средства.

Нарушение функции печени

Перед началом лечения пациента следует опросить о сопутствующих, текущих и имеющихся в анамнезе заболеваниях печени, провести обследование для выявления нарушений функционального состояния печени. Заболевания печени являются противопоказанием к применению диацереина .

В ходе пострегистрационного мониторинга были выявлены случаи повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови и симптоматическое острое поражение печени. В течение первых двух месяцев лечения следует контролировать признаки поражения печени и соблюдать осторожность при одновременном применении диацереина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повреждение печени.

Пациентам следует рекомендовать ограничить употребление алкоголя во время лечения диацереином.

Лечение препаратом диацереина необходимо прекратить, если выявлено повышение активности печеночных ферментов или подозревается развитие симптомов поражения печени. Пациента следует проинформировать о признаках и симптомах гепатотоксичности и рекомендовать немедленно обращаться к врачу в случае появления подозрения на развитие симптомов поражения печени.

Диарея

Прием диацереина часто приводит к развитию диареи, что может вызвать обезвоживание и гипокалиемию.

При развитии диареи следует прекратить прием препарата и немедленно связаться с врачом, чтобы обсудить альтернативное лечение.

Необходимо проявлять осторожность, если пациент одновременно получает диуретики, так как могут развиться обезвоживание и гипокалиемия. Особую осторожность следует соблюдать при гипокалиемии у пациентов, получавших сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

Следует избегать одновременного применения слабительных лекарственных средств.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо- галактозной мальабсорбцией.

Данные доклинической безопасности

В исследованиях острой токсикологии, проведенных после перорального применения препарата на грызунах, уровень LD50 превышал 2000 мг/кг. Основным клиническим симптомом была диарея. Слабительное действие, пропорциональное введенной дозе, также было наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом после повторного введения крысам и собакам.

Результаты исследований, проведенных на крысах, показали, что диацереин не влияет на фертильность или репродуктивную функцию. Исследования, проведенные на крысах, мышах и кроликах, не выявили каких-либо признаков тератогенности или генотоксичности. Кроме того, диацереин в дозах, которые не вызывали токсического воздействия на мать, не оказывал какого-либо влияния на количество потомства в помете, эмбриональное/внутриутробное или послеродовое развитие потомства.

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для репродукции, не выявляют особой опасности.

Несовместимость

Не применимо.

Влияние диацереина на концентрацию внимания, быстроту психомоторных реакций при управлении транспортными средствами, механизмами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности не изучалось.

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) из алюминиевой фольги/термоформованной ПВХ.

По 3 или 9 контурных ячейковых упаковок (блистеров) вместо с листком-вкладышем в картонной пачке.

В оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света при температуре не выше 25 °С.

Особые требования отсутствуют.

3 года.