Артезин® (Artezine)

Одна таблетка содержит:

действующее вещество: доксазозина мезилат - 1,22 мг (в пересчете на доксазозин - 1,00 мг);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, цел­люлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоид­ный (аэросил), магния стеарат.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина пациентам с симптомами доброкачественной гиперплазии пред­стательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связы­вают с селективной блокадой альфа1-адренорецепторов, расположенных в строме и кап­суле предстательной железы, шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является эффективным блокатором подтипа 1А альфа1- адренорецепторов, которые составляют приблизительно 70 % от всех подтипов, альфа1- адренорецепторов, находящимся в предстательной железе. Этим и объясняется его дей­ствие у пациентов с ДГПЖ.

Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при дли­тельном применении препарата (напр. до 48 месяцев).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у пациентов с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению артериального давления (АД) в результате уменьшения общего перифериче­ского сосудистого сопротивления. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой альфа1-адренорецепторов, расположенных в сети сосудов. При приеме препара­та 1 раз в сутки клинически значимый антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч, АД снижается постепенно; максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата внутрь. У пациентов с артериальной гипертензией АД при лече­нии доксазозином было одинаковым в положении «лежа» и «стоя».

Отмечено, что в отличие от неселективных альфа1-адреноблокаторов при длительном ле­чении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддер­живающей терапии повышение активности ренина плазмы крови и тахикардия встречают­ся нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания липопротеидов высокой плотности к общему холесте­рину и значительно снижая содержание общих триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, кото­рые не влияют благоприятно на указанные параметры. Учитывая установленную связь ар­териальной гипертензии и липидного профиля крови с ишемической болезнью сердца, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к сни­жению риска развития ишемической болезни сердца. Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тром­боцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, уста­новлено, что доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушен­ной толерантностью к глюкозе.

Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточно­стью и подагрой.

Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6' и 7' - гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 микромоль.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у пациентов с артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у пациентов, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректиль­ной функции отмечались реже, нежели у пациентов, получавших антигипертензивные средства.

Клиническая эффективность и безопасность

Значимые данные, полученные в клинических исследованиях, отсутствуют.

Дети

Эффективность и безопасность у детей не установлена (см. раздел Противопоказания).

Абсорбция

После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; концен­трация его в крови достигает максимума примерно через 2 ч.

Распределение

Доксазозин примерно на 98 % связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование. Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени.

Элиминация

Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изоферментов CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5 % дозы выводится в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность, лица пожилого возраста

По данным фармакокинетических исследований у пожилых пациентов и пациентов с по­чечной недостаточностью фармакокинетика препарата существенно не отличается от та­ковой у пациентов более молодого возраста с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 пациентов с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 43 % и снижением истинного перо­рального клиренса на 40 %. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся био­трансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел Особые указания).

• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (как при наличии артери­альной гипертензии, так и при нормальном артериальном давлении);
• Артериальная гипертензия - в комбинации с другими гипотензивными средствами (тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальцие­вых каналов или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

• Гиперчувствительность к доксазозину или к другим производным хиназолина или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• Ортостатическая гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в том числе в анамнезе);
• Тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов);
• Инфекции мочевыводящих путей;
• Анурия;
• Прогрессирующая почечная недостаточность;
• Сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• Камни в мочевом пузыре;
• Недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря;
• Артериальная гипотензия (только при применении по показанию «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы»);
• Период грудного вскармливания (только при применении по показанию «Артериальная гипертензия»);
• Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Митральный и аортальный стеноз, сердечная недостаточность с повышением минутного выброса, правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая недостаточность с низким давлени­ем наполнения, нарушения мозгового кровообращения, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), печеночная недоста­точность, при проведении операции по поводу катаракты, беременность.

Беременность

Хотя в экспериментах на животных доксазозин не оказывает тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдается снижение выживаемо­сти плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуе­мые дозы для человека. До настоящего времени опыта применения доксазозина у бере­менных или кормящих женщин недостаточно. В связи с этим применение препарата во время беременности рекомендуется только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Лактация

Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследова­ния на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке. При необходимости применении препарата в период лактации на время лечения следует пре­кратить грудное вскармливание (см. раздел Противопоказания).

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы

При ДГПЖ рекомендуемая начальная доза доксазозина составляет 1 мг 1 раз в сутки для того, чтобы свести к минимуму возможность развития ортостатической гипотензии и/или синкопального состояния (обморока). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2-4 мг 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии (в составе комбинированной терапии)

При артериальной гипертензии (в составе комбинированной терапии) доза варьирует от 1 до 16 мг/сутки. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз в сутки в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития ортостатической ги­потензии и/или синкопального состояния (обморока) (феномен «первой дозы»). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 часов. Это требуется в связи с возможностью развития феномена «первой дозы», особенно выражен­ной на фоне предшествующего приема диуретиков. В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз в сутки. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблю­дая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной дозы 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз в сутки. Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство, необ­ходимо корректировать дозу доксазозина в зависимости от состояния пациента с даль­нейшим ее титрованием под контролем врача.

Пропуск дозы

Если прием препарата в обычное время пропущен, то следует как можно скорее принять эту дозу. Если подходит время для приема следующей дозы, то следует принять только ее, не удваивая дозу препарата. В случае, если терапия препаратом Артезин® была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Необходимо соблюдать осторожность (см. раздел Особые указания).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам доксазозин не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких паци­ентов препарат Артезин® применяют в обычных дозах.

Дети

Применение препарата Артезин® у детей младше 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не установлена).

Способ применения

Внутрь, целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат Артезин® может назначаться как утром, так и вечером.

Резюме нежелательных реакций

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на ос­новании имеющихся данных).

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы встречаются те же нежелательные реакции, что и у пациентов с артериальной гипертензией, а также:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилактические реакции.

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто: увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: парестезии, бессонница, повышенная возбудимость;

Нечасто: гипестезии, тремор, депрессия;

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушение цветового восприятия;

Нечасто: синдром атоничной радужки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: выраженное снижение артериального давления, ортостатическая артериальная гипотензия, «приливы» крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка, ринит;

Нечасто: кашель, носовое кровотечение;

Очень редко: бронхоспазм.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, сухость во рту;

Нечасто: метеоризм, запор, рвота, потеря аппетита.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз, холестаз, гепатит, жел­туха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, пурпура;

Очень редко: крапивница.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, мышечные судороги, слабость в мышцах, миалгии.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи;

Очень редко: дизурия, гематурия, никтурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: приапизм, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто: боли различной локализации.

Артериальная гипертензия

В контролируемых клинических исследованиях доксазозина наиболее часто встречались нежелательные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с развитием обморока) или неспецифических, которые включали: постуральное голово­кружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» - к обмороку).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль;

Часто: постуральное головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Часто: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: тошнота.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: периферические отеки, астения, утомляемость, недомогание.

У пациентов с артериальной гипертензией также отмечались следующие побочные реак­ции (причинно-следственная связь не установлена): часто - тахикардия, ощущение серд­цебиения, боль в груди; нечасто - стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии; очень редко - брадикардия, нарушение мозгового кровообращения.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороком.

Лечение: пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем и припод­нятыми вверх ногами. Проводится симптоматическая терапия (меры, направленные на поддержание АД). Гемодиализ не эффективен.

Совместное применение доксазозина с ингибиторами ФДЭ-5 у некоторых пациентов мо­жет привести к симптоматической гипотензии (см. раздел Особые указания).

В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол (см. раздел Фармакологические свойства).

Большая (98 %) часть доксазозина в плазме крови связана с белками. Результаты исследо­вания плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина. В клиниче­ской практике доксазозин применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогли­кемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагу­лянтами.

Нестероидные противоспалительные препараты (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина. Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приво­дить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повыша­ется риск ортостатической гипотензии.

При однократном применении доксазозина по 1 мг в сутки в течение 4-х дней при одно­временном приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки, наблюдалось 10 % повышение сред­них значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня Сmах (макси­мальной концентрации в плазме крови) и среднего периода полувыведения доксазозина.

Подобное 10 % повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27 %) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выра­женность их действия (необходима коррекция дозы).

Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами альфа-адренорецепторов. При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами - снижение.

Постуральная гипотензия/обморок

Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявша­яся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком) (см. раздел Спо­соб применения и дозы). Перед началом назначения любого альфа-адреноблокатора, па­циента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения доксазозином пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокруже­ния.

Доксазозин следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возмож­ностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникно­вения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

У пациентов с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертен­зии, так и при нормальном АД. При применении препарата у пациентов с ДГПЖ с нор­мальным АД изменение последнего несущественно. При этом у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.

Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение. Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение аль­фа 1-адреноблокаторам и. Так как интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа 1-адреноблокаторы принимаются на данный мо­мент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ-5

Следует соблюдать осторожность при совместном применении доксазозина с ингибито­рами ФДЭ-5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, паци­ентам с нарушением функции печени (см. раздел Фармакокинетика), избегая назначения максимальных доз.

Приапизм

Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа1-адренорецепторами, в том числе доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственно­го препарата

Препарат Артезин® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

В связи с тем, что доксазозин способен вызывать ортостатические реакции в начале лече­ния или в период повышения дозировок, при приеме препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциаль­но опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 10 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или 2 контурные ячейковые упаковки по 15 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для по­требительской тары.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.