АРПАКСЕЛ® (Arpaxel)

Действующее вещество: нирматрелвир.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг нирматрелвира.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

• Целлюлоза микрокристаллическая тип 102
• Лактозы моногидрат
• Кроскармеллоза натрия
• Натрия стеарилфумарат
• Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

• Поливиниловый спирт
• Титана диоксид (Е171)
• Макрогол 4000
• Тальк
• Краситель железа оксид желтый (Е172).

Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневатым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3С-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Препарат АРПАКСЕЛ® назначается совместно с ритонавиром, который действует в качестве фармакокинетического усилителя. Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя тем самым к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями ЕС₅₀ - 61,8 нМ и ЕС₉₀ - 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС50 в диапазоне наномолярных значений ниже в 3 раза или менее по сравнению с изолятом USAWAl/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (В.1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WAl/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши MHV-Mpro.

В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

Информацию о фармакодинамических свойствах ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

Поскольку нирматрелвир не показан к применению без ритонавира, у здоровых добровольцев была изучена фармакокинетика комбинации нирматрелвир + ритонавир. Ритонавир комбинировался с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, что приводило к повышению системных концентраций нирматрелвира.

При повторном применении нирматрелвира + ритонавира в дозах 75 + 100 мг, 250 + 100 мг и 500 + 100 мг по 2 раза в день при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Информацию о фармакокинетических свойствах ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

Абсорбция

После однократного перорального приема нирматрелвира + ритонавира в дозе 300 + 100 мг среднегеометрические С_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг·ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации С_max (Т_max) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

После однократного перорального приема комбинации нирматрелвир + ритонавир в дозе 300 + 100 мг среднегеометрические значения показателей С_max и AUC_inf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг·ч/мл соответственно. Медиана Т_mах составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира вместе с пищей с высоким содержанием жира незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя С_mах и на 1,6% от среднего значения показателя AUC с момента приема лекарственного препарата до момента отбора последней пробы (AUC_last) по сравнению с приемом препарата натощак.

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%.

Биотрансформация

Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором.

Применение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизмененном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживалось в кале и моче.

Элиминация

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция нирматрелвира в неизмененном виде. Около 49,6 и 35,3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, образующихся в результате реакций гидролиза. При этом в плазме крови единственным количественно определяемым веществом был неизмененный нирматрелвир.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства комбинации нирматрелвир + ритонавир не оценивались в группах по возрасту и полу.

Почечная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (C_max и AUC) были выше на 30 и 24% соответственно.

У пациентов со средней степенью почечной недостаточности C_max была выше на 38%, AUC - на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48 и 204% соответственно.

Печеночная недостаточность

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUC_inf и C_max нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78% (ДИ 70,65%, 138,12%) и 101,96% (ДИ 74,20%, 140,11%) соответственно.

Фармакокинетические свойства нирматрелвира + ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата и ритонавира среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не вызывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro при добавлении в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP,

МАТЕ2K, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В3 и ОСТ2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

Препарат АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром показан к применению у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. раздел 4.4) и не требующих дополнительной оксигенотерапии (в комбинации с низкой дозой ритонавира).

- Гиперчувствительность к ритонавиру, нирматрелвиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- Применение лекарственных средств, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями.

- Прием лекарственных средств, являющихся мощными индукторами CYP3А и значительно снижающих концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови (апалутамида, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина), что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности.

- Прием препарата АРПАКСЕЛ® нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из индукторов CYP3A, перечисленных в разделе 4.5, из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата.

- Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом АРПАКСЕЛ®. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

• α₁-адреноблокаторы (алфузозин);
• анальгетики (петидин, пироксикам, пропоксифен);
• антиангинальные средства (ранолазин);
• противоопухолевые средства (венетоклакс, нератиниб);
• антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин);
• антибиотики (фузидовая кислота, рифампицин);
• противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин);
• противоподагрические средства (колхицин);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин);
• антипсихотические средства/нейролептики (луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин);
• производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин);
• стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта (цизаприд);
• растительные лекарственные средства на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• агенты, модифицирующие липиды: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы (аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин, ловастатин, симвастатин); ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (ломитапид);
• ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5): аванафил, силденафил, варденафил;
• седативные/снотворные средства (клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам для перорального приема и триазолам).

В нижеперечисленных случаях препарат следует принимать с осторожностью:

• Повышение печеночных трансаминаз.
• Гепатит.
• Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью).
• Почечная недостаточность средней степени (рСКФ от 30 до 60 мл/мин).
• У пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии препаратом АРПАКСЕЛ® в дозе 100 мг 2 раза в сутки.
• Не рекомендуется совместное применение с лекарственными препаратами, перечисленными в разделе 4.5, только если польза применения сильно превышает риск (за исключением лекарственных препаратов, указанных в разделе 4.5, совместное применение с которыми противопоказано (указаны в разделе 4.3)).

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют. Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата и ритонавира на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC₂₄) у кроликов в максимальной дозе препарата и ритонавира примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

Лактация

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влиянии на выработку молока.

Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения нирматрелвиром в комбинации с ритонавиром и на 7 дней после приема последней дозы препаратов.

Женщины с детородным потенциалом

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

Информацию о применении ритонавира при беременности и в период грудного вскармливания см. в инструкции по применению ритонавира.

При назначении лекарственного препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром женщинам с детородным потенциалом (в том числе в постменопаузе менее 2 лет) необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции (презерватив, колпачок и другие методы) во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

Фертильность

Нет данных о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира или каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс.

Режим дозирования

Для лечения COVID-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

• по 300 мг препарата АРПАКСЕЛ® (2 таблетки) перорально 2 раза в сутки (каждые 12 часов);
• по 100 мг ритонавира перорально с каждым приемом препарата АРПАКСЕЛ®, 2 раза в сутки (каждые 12 часов).

Таким образом, разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира (препарата АРПАКСЕЛ®) + 100 мг ритонавира.

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира (АРПАКСЕЛ®) + 200 мг ритонавира.

Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение препаратом АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Если пациент пропускает назначенное время приема очередной дозы препарата АРПАКСЕЛ® и ритонавира, то пропущенную дозу препарата и ритонавира необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приема.

Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжелого течения.

Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 90 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) доза составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.

Препарат АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется корректировки дозы препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром для пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд- Пью) степенью печеночной недостаточности.

Препарат АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы 4.4, 5.2).

Важные лекарственные взаимодействия

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуется.

Пациентам, получающим схемы лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать лечение в соответствии с показанием.

Перед и во время терапии препаратом АРПАКСЕЛ® необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом АРПАКСЕЛ® (см. разделы 4.3, 4.4, 4.5).

Дети

Безопасность и эффективность препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат АРПАКСЕЛ® принимается внутрь, независимо от приема пищи (см. раздел 5.2). Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром 2 раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Применение препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения комбинацией нирматрелвир + ритонавир в дозе 300 + 100 мг каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата и ритонавира, были дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1,1%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции при приеме комбинации нирматрелвир + ритонавир

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Информацию о нежелательных реакциях ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5-дневной терапии совместно с препаратом АРПАКСЕЛ® в дозировке 100 мг 2 раза в сутки.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Z00T6E5, г. Астана, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь

220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Телефон: +375-17-242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: info@ampra.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.am/index.php/ru

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон: (996) 312 21-92-86

Электронная почта: dlsmi@pharm.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.kg/.

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией нирматрелвира и ритонавира.

Информацию о передозировке ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

Лечение

В случае передозировки препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром не существует.

Нирматрелвир/ритонавир является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A.

Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (табл. 1).

Ритонавир обладает высоким сродством с несколькими изоформами CYP450 и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство с Р-гликопротеином (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств и снизить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию (см. табл. 1), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и, следовательно, снижать терапевтический эффект препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

В качестве консервативной меры для препарата АРПАКСЕЛ®, применяемого одновременно с ритонавиром, следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при терапии хронической ВИЧ-инфекции (600 мг 2 раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг 2 раза в день, если данный препарат в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

Лекарственные препараты, перечисленные в таблице 1, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ритонавиром.

Таблица 1. Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал значение AUC в период между введением доз (AUC_tau) и С_mах нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических ((90% доверительный интервал (ДИ)) для AUC_tau и С_mах нирматрелвира составили 138,82% (129,25%, 149,11%) и 118,57% (112,50%, 124,97%) соответственно при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.

Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало значение AUC от 0 до бесконечности (AUC_inf) и С_mах нирматрелвира. 90% ДИ AUC_inf и С_mах нирматрелвира составили 44,50% (33,77%, 58,65%) и 56,82% (47,04%, 68,62%) соответственно после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимыми отдельно.

Несовместимость

Неприменимо.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний и состояний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥ 60 лет, ожирение (индекс массы тела ≥ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Беременность и грудное вскармливание

При назначении лекарственного препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром женщинам, способным к деторождению (в том числе находящимся в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата АРПАКСЕЛ® и ритонавира.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последней дозы лекарственного препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром.

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

Применение препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром, являющимся ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию нирматрелвира/ритонавира соответственно.

Эти взаимодействия могут привести к:

• клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств на фоне терапии препаратом АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром;
• клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием ритонавира и препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром;
• потере терапевтического эффекта нирматрелвира/ритонавира и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 1 (см. раздел 4.5) приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

Взаимодействие нирматрелвира и ритонавира представлено в разделе 4.5. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром. Во время терапии препаратом АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

При совместном применении комбинации нирматрелвир/ритонавир с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (эверолимус и сиролимус) необходима консультация клинических фармакологов для проведения терапевтического лекарственного мониторинга концентраций с целью возможной коррекции дозы иммуносупрессантов в соответствии с их инструкцией по медицинскому применению (см. раздел 4.5).

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. раздел 5.2), можно отметить, что применение препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении коррекции дозы до проведения дополнительного исследования. Поэтому препарат АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин), включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе.

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдались повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата АРПАКСЕЛ® в комбинации с ритонавиром пациентам с уже существующими заболеваниями печени, отклонениями от нормы показателей печеночных ферментов или гепатитом.

Риск развития резистентности у пациентов с ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Вспомогательные вещества

Препарат АРПАКСЕЛ® содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в суточной дозе (2 таблетки), т.е. по сути не содержит натрия.

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводилось.

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной (поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 20 таблеток в банку полимерную (из полиэтилена высокой плотности) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полипропилена) с контролем первого вскрытия.

На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.

Каждую банку или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона коробочного.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

3 года.