Нирматрелвир (Nirmatrelvir)

Противовирусное действие (SARS-CoV-2) Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает вирус неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации [1]. Нирматрелвир назначается совместно с ритонавиром, который действует в качестве фармакокинетического усилителя. Действие ритонавира основано на мощном ингибировании метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A, что приводит к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира [1]. Противовирусная активность in vitro Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EC₅₀ — 61,8 нМ и EC₉₀ — 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата [1]. Противовирусная активность in vivo против вариантов SARS-CoV-2 Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC₅₀ в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих вариантам Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529). Вариант Бета (B.1.351) был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020 [1]. Резистентность В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro выявили снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно [1]. Риск развития резистентности к ВИЧ-1 Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 [1].

Абсорбция

Поскольку нирматрелвир не показан к применению без ритонавира, у здоровых добровольцев изучалась фармакокинетика комбинации нирматрелвир+ритонавир.

После однократного перорального приема нирматрелвира+ритонавира в дозе 300+100 мг среднегеометрические значения C_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг·ч/мл соответственно. Медиана T_max составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения — 6,1 часа.

При повторном применении нирматрелвира+ритонавира в дозах 75+100 мг, 250+100 мг и 500+100 мг два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое не было пропорционально повышению дозы. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней [1].

Влияние пищи

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира вместе с пищей с высоким содержанием жира незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения показателя C_max и на 1,6 % от среднего значения показателя AUC_last) по сравнению с приемом натощак [1].

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 % [1].

Биотрансформация

Исследования in vitro позволяют предположить, что нирматрелвир без ритонавира преимущественно метаболизируется CYP3A4. In vitro показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A. Применение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизмененном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживалось в кале и моче.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна [1].

Элиминация

При совместном приеме нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция в неизмененном виде. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. В плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир [1].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели C_max и AUC нирматрелвира были выше на 30 % и 24 % соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности C_max был выше на 38 %, AUC — на 87 %, у пациентов с тяжелой степенью — выше на 48 % и 204 % соответственно [1].

Нарушение функции печени. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев (скорректированное среднее геометрическое соотношение AUC_inf — 98,78 %, C_max — 101,96 %). Фармакокинетические свойства нирматрелвира+ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности [1].

Расовые и этнические группы. Системная экспозиция препарата и ритонавира среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников [1].

Фармакокинетические свойства нирматрелвира+ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу [1].

• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения, у взрослых в возрасте от 18 лет, не требующих дополнительной оксигенотерапии (в комбинации с ритонавиром) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к ритонавиру, нирматрелвиру [1].
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) [1].
• Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин) [1].
• Одновременное применение с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями [1].
• Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови [1].
• Совместное применение со следующими препаратами (перечень обязательный, но не исчерпывающий): алфузозин; петидин, пироксикам, пропоксифен; ранолазин; венетоклакс, нератиниб; амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин; фузидовая кислота, рифампицин; карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; колхицин; астемизол, терфенадин; луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин; дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин; цизаприд; зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); ловастатин, симвастатин, ломитапид; аванафил, варденафил, силденафил (у пациентов с легочной артериальной гипертензией); клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам, триазолам [1].
• Применение нирматрелвира нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из мощных индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата [1].
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) [1].

• Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца, а также пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR [1].
• Пациенты с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом [1].
• Пациенты с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 (риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы) [1].

Беременность. Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют. Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились. При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата и ритонавира на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC₂₄) у кроликов в максимальной дозе препарата и ритонавира примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе.

Нет данных о применении нирматрелвира с ритонавиром у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения.

При назначении нирматрелвира в комбинации с ритонавиром женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.

Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема нирматрелвира в комбинации с ритонавиром. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов [1].

Лактация. Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения и в течение 7 дней после приема последней дозы [1].

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека. Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс [1].

Режим дозирования (взрослые)

Для лечения COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

• по 300 мг препарата (2 таблетки по 150 мг) перорально два раза в сутки (каждые 12 часов);
• по 100 мг ритонавира перорально с каждым приемом нирматрелвира, два раза в сутки (каждые 12 часов).

Таким образом, разовая доза составляет: нирматрелвир 300 мг + ритонавир 100 мг. Суточная доза: нирматрелвир 600 мг + ритонавир 200 мг. Продолжительность курса лечения — 5 суток.

Лечение должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Пропущенная доза. Если пациент пропустил назначенное время приема очередной дозы, пропущенную дозу необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени. Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов, пропущенную дозу принимать не нужно; вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу [1].

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания [1].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек.

• Легкая степень (рСКФ 60–90 мл/мин): коррекция дозы не требуется.
• Средняя степень (рСКФ 30–60 мл/мин): доза составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.
• Тяжелая степень (рСКФ < 30 мл/мин): применение противопоказано [1].

Нарушение функции печени.

• Легкая степень (класс А по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
• Средняя степень (класс B по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
• Тяжелая степень (класс С по Чайлд-Пью): применение противопоказано [1].

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат: коррекция доз не требуется. Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать лечение в соответствии с показанием [1].

Способ применения. Препарат принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости. Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к недостаточным уровням нирматрелвира в плазме крови [1].

Применение нирматрелвира в комбинации с ритонавиром возможно только по назначению и под наблюдением врача [1].

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушение восприятия вкуса (дисгевзия) — Часто [1]

Головная боль — Часто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто [1]

Рвота — Часто [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нет данных о случаях передозировки нирматрелвира в комбинации с ритонавиром.

В случае передозировки лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота не существует [1].

Информацию о передозировке ритонавира — см. в инструкции по применению ритонавира [1].

Нирматрелвир/ритонавир является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, экстенсивно метаболизируемые CYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции [1].

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам CYP и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6. Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик. Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 [1].

α₁-адреноблокаторы (алфузозин)

Повышение концентрации алфузозина в плазме крови может привести к выраженной гипотензии. Одновременное применение с нирматрелвиром/ритонавиром противопоказано [1].

Производные амфетамина

Ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных вследствие вероятного ингибирования ритонавиром CYP2D6. Рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов при одновременном применении [1].

Анальгетики

Повышение концентрации бупренорфина (+57 %) и его активного метаболита норбупренорфина (+33 %) не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов, толерантных к опиоидам; коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться. Повышенные концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена могут привести к серьезному угнетению дыхания или гематологическим нарушениям — противопоказано. Ожидается повышение концентрации фентанила; рекомендуется тщательный мониторинг (включая угнетение дыхания). При применении метадона совместно с ритонавиром AUC снижалась на 36 %; может потребоваться коррекция дозы на основе клинического ответа. Уровень морфина может снижаться из-за индукции глюкуронидации [1].

Антиангинальные средства (ранолазин)

Ожидается увеличение концентраций ранолазина вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременный прием противопоказан [1].

Антиаритмические средства, сердечные гликозиды

Противопоказано одновременное применение с амиодароном, бепридилом, дронедароном, флекаинидом, энкаинидом, пропафеноном, хинидином. Взаимодействие с дигоксином может быть связано с модификацией P-gp-опосредованного выведения дигоксина — требуется мониторинг [1].

Противоастматические средства (теофиллин)

При одновременном применении с ритонавиром AUC теофиллина снижалась на 43 %; может потребоваться повышенная доза из-за индукции CYP1A2 [1].

Противоопухолевые средства

Концентрации афатиниба могут повышаться вследствие ингибирования BCRP и P-gp — соблюдать осторожность. Абемациклиб — избегать совместного применения. Апалутамид является индуктором CYP3A4, что может снижать экспозицию нирматрелвира/ритонавира — не рекомендуется. Церитиниб — соблюдать осторожность. Концентрации дазатиниба, нилотиниба, винкристина, винбластина могут повышаться. Энкорафениб — избегать (риск удлинения интервала QT). Фостаматиниб — риск дозозависимых нежелательных явлений. Ибрутиниб — избегать; при необходимости уменьшить дозу до 140 мг. Нератиниб — противопоказано. Венетоклакс — противопоказано в период наращивания дозы; для пациентов на постоянной дозе — уменьшить дозу не менее чем на 75 % [1].

Антикоагулянты

Ривароксабан: AUC увеличивается на 153 % — не рекомендовано пациентам, получающим ривароксабан. Ворапаксар — не рекомендуется. Варфарин: уровень R-варфарина снижался на 33 %; рекомендуется мониторинг параметров антикоагуляции [1].

Противосудорожные средства

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин являются сильными индукторами CYP3A4 и снижают воздействие нирматрелвира/ритонавира — противопоказано. Дивалпроэкс, ламотриджин — снижение концентрации вследствие индукции CYP2C9 и глюкуронирования; рекомендуется мониторинг [1].

Антидепрессанты

Ожидается повышение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина, сертралина; рекомендуется тщательный мониторинг. AUC дезипрамина увеличивалась на 145 %; рекомендуется снизить дозу [1].

Противоподагрические средства (колхицин)

Зарегистрированы опасные для жизни и смертельные лекарственные взаимодействия. Одновременное применение противопоказано [1].

Антигистаминные препараты

Концентрация астемизола и терфенадина повышается — противопоказано (риск серьезных аритмий). Концентрация фексофенадина может повышаться вследствие ингибирования P-gp. Концентрация лоратадина может повышаться; рекомендуется мониторинг [1].

Антимикробные препараты

Рифабутин: AUC увеличивалась в 4 раза; рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю. Вориконазол: AUC снижалась на 39 % — следует избегать совместного применения. Кетоконазол: AUC увеличивалась в 3,4 раза; рекомендуется рассмотреть снижение дозы. Итраконазол, эритромицин: ожидается повышение концентрации — мониторинг. Атоваквон: снижение концентрации из-за индукции глюкуронизации — мониторинг. Бедаквилин — избегать (риск нежелательных явлений); при необходимости — частый мониторинг ЭКГ и трансаминаз. Деламанид — мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения из-за риска удлинения интервала QT. Кларитромицин: AUC увеличивалась на 77 %; у пациентов с почечной недостаточностью — снизить дозу на 50 % (КК 30–60 мл/мин) или на 75 % (КК < 30 мл/мин). Сульфаметоксазол/триметоприм: изменение дозы не требуется. Фузидовая кислота — противопоказано [1].

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции

Эфавиренз: более высокая частота побочных реакций (головокружение, тошнота, парестезии) и отклонений лабораторных показателей. Маравирок: AUC увеличивалась на 161 % вследствие ингибирования CYP3A. Ралтегравир: незначительное снижение AUC (-16 %). Зидовудин: незначительное снижение концентрации (-25 %) вследствие индукции глюкуронирования; коррекция дозы не требуется [1].

Противовирусные средства для лечения гепатита С (глекапревир/пибрентасвир)

Одновременное применение не рекомендуется из-за увеличения риска повышения уровня АЛТ [1].

Антипсихотические средства

Клозапин, пимозид: повышение концентрации — противопоказано. Луразидон — противопоказано. Кветиапин — противопоказано. Галоперидол, рисперидон, тиоридазин: ожидается повышение концентрации вследствие ингибирования CYP2D6 — мониторинг [1].

β₂-адреномиметики длительного действия (салметерол)

Ожидается выраженное повышение концентрации салметерола — одновременное применение не рекомендуется [1].

Блокаторы кальциевых каналов

Ожидается повышение концентрации амлодипина, дилтиазема, нифедипина — рекомендуется мониторинг [1].

Вазодилатирующие средства

Бозентан: возможно увеличение C_max и AUC. Риоцигуат — не рекомендуется [1].

Производные алкалоидов спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин: повышение концентрации — противопоказано [1].

Стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд)

Повышение концентрации — риск серьезных аритмий — противопоказано [1].

Растительные лекарственные средства (зверобой продырявленный)

Снижение концентрации нирматрелвира/ритонавира — противопоказано [1].

Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

Ловастатин, симвастатин — противопоказано (риск миопатии, рабдомиолиза). Аторвастатин: метаболизм в меньшей степени зависит от CYP3A; при применении ритонавира назначать минимальные дозы. Розувастатин: ингибирование транспортера — назначать минимальные дозы. Правастатин, флувастатин: метаболизм не зависит от CYP3A; взаимодействие не ожидается — предпочтительный выбор. Ломитапид — противопоказано [1].

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол: AUC снижалась на 40 % — рекомендуется барьерный или другой негормональный метод контрацепции [1].

Иммуносупрессанты

Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и ингибиторы mTOR (эверолимус, сиролимус): ожидается повышение концентрации — требуется терапевтический лекарственный мониторинг и возможная коррекция дозы иммуносупрессантов. Мониторинг необходим как во время совместного применения, так и после лечения. Рекомендуется консультация клинических фармакологов [1].

Седативные/снотворные средства

Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам: повышение концентрации — противопоказано. Пероральный мидазолам — противопоказан. Парентеральный мидазолам: применять только в ОИТ или аналогичном учреждении с тщательным клиническим мониторингом (возможно 3–4-кратное повышение уровня мидазолама). Триазолам: повышение концентрации (>20 раз) — противопоказано. Алпразолам: метаболизм угнетается; соблюдать осторожность. Буспирон: ожидается повышение концентрации — мониторинг. Золпидем: тщательный мониторинг на предмет чрезмерного седативного эффекта [1].

Препараты для лечения никотиновой зависимости (бупропион)

Ожидается снижение уровня бупропиона (-22 %) вследствие индукции CYP2B6; не превышать рекомендуемую дозу бупропиона [1].

Стероиды

Ингаляционные, инъекционные или интраназальные флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон: зарегистрированы системные эффекты кортикостероидов (синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников) — не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает риск; рассмотреть снижение дозы или переход на беклометазон. Дексаметазон: ожидается повышение концентрации — мониторинг. Преднизолон: AUC увеличивалась на 28 %; мониторинг [1].

Заместительная гормональная терапия гормонами щитовидной железы (левотироксин)

Зарегистрированы постмаркетинговые случаи потенциального взаимодействия. Необходимо контролировать уровень ТТГ по крайней мере в течение первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром [1].

Ингибиторы ФДЭ5

Аванафил — противопоказано. Силденафил (эректильная дисфункция): дозы не должны превышать 25 мг за 48 часов; у пациентов с легочной артериальной гипертензией — противопоказано. Тадалафил: применять с осторожностью в уменьшенных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа). Варденафил — противопоказано [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Ряд препаратов из других групп взаимодействий (амиодарон, дронедарон, астемизол, терфенадин, бедаквилин, деламанид, энкорафениб и другие) при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром могут усиливать риск удлинения интервала QT. С осторожностью применять у пациентов, принимающих препараты с таким эффектом [1].

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

Итраконазол 200 мг (многократные дозы) увеличивал AUC_tau нирматрелвира на 38,82 % и C_max на 18,57 %. Карбамазепин 300 мг (многократные дозы) снижал AUC_inf нирматрелвира до 44,50 % и C_max до 56,82 % [1].

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования [1].

Риск серьезных нежелательных реакций из-за взаимодействия с другими ЛС

Совместный прием ритонавира (ингибитора CYP3A) с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP3A, может значительно повысить их концентрацию в плазме. Аналогично, лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие CYP3A, могут увеличить или уменьшить концентрацию нирматрелвира/ритонавира. Эти взаимодействия могут привести к клинически значимым нежелательным реакциям, потенциально тяжелым, опасным для жизни или смертельным, а также к потере терапевтического эффекта. Необходимо проверять сопутствующие препараты до и во время терапии [1].

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом [1].

Нарушения сердечной проводимости

С осторожностью применять у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии и в дозировке 100 мг 2 раза в сутки) [1].

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин) отсутствуют. Применение нирматрелвира/ритонавира у таких пациентов может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. Применение противопоказано [1].

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Применение противопоказано [1].

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, возможен риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 [1].

Применение у детей

Безопасность и эффективность нирматрелвира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют. Применение у детей до 18 лет противопоказано [1].

Беременность и грудное вскармливание

При назначении нирматрелвира в комбинации с ритонавиром женщинам, способным к деторождению, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала и после окончания лечения. Использование комбинированных гормональных контрацептивов требует дополнительной контрацепции в связи с возможным снижением их эффективности (см. разделы 17 и 21) [1].

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [1].