Нирматрелвир (Nirmatrelvir)

Механизм действия.

Противовирусное действие (SARS-CoV-2). Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает вирус неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации [1]. Нирматрелвир назначается совместно с ритонавиром, который действует в качестве фармакокинетического усилителя. Действие ритонавира основано на мощном ингибировании метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A, что приводит к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира [1].

• Противовирусная активность in vitro Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EC₅₀ — 61,8 нМ и EC₉₀ — 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата [1].
• Противовирусная активность in vivo против вариантов SARS-CoV-2 Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC₅₀ в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих вариантам Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529). Вариант Бета (B.1.351) был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020 [1].
• Резистентность В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro выявили снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно [1].
• Риск развития резистентности к ВИЧ-1 Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 [1].

Абсорбция. Поскольку нирматрелвир не показан к применению без ритонавира, у здоровых добровольцев изучалась фармакокинетика комбинации нирматрелвир+ритонавир. После однократного перорального приема нирматрелвира+ритонавира в дозе 300+100 мг среднегеометрические значения Cmax и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг·ч/мл соответственно. Медиана Tmax составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения — 6,1 часа. При повторном применении нирматрелвира+ритонавира в дозах 75+100 мг, 250+100 мг и 500+100 мг два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое не было пропорционально повышению дозы. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней [1].

Влияние пищи. При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира вместе с пищей с высоким содержанием жира незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения показателя Cmax и на 1,6 % от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приемом натощак [1].

Распределение. Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 % [1].

Биотрансформация. Исследования in vitro позволяют предположить, что нирматрелвир без ритонавира преимущественно метаболизируется CYP3A4. In vitro показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A. Применение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизмененном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживалось в кале и моче. Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна [1].

Элиминация. При совместном приеме нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция в неизмененном виде. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. В плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир [1].

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели Cmax и AUC нирматрелвира были выше на 30 % и 24 % соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Cmax был выше на 38 %, AUC — на 87 %, у пациентов с тяжелой степенью — выше на 48 % и 204 % соответственно [1].
• Нарушение функции печени. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев (скорректированное среднее геометрическое соотношение AUCinf — 98,78 %, Cmax — 101,96 %). Фармакокинетические свойства нирматрелвира+ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности [1].
• Расовые и этнические группы. Системная экспозиция препарата и ритонавира среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников [1].
• Фармакокинетические свойства нирматрелвира+ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу [1].

• Гиперчувствительность к ритонавиру, нирматрелвиру [1].
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) [1].
• Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин) [1].
• Одновременное применение с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями [1].
• Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови [1].
• Совместное применение со следующими препаратами (перечень обязательный, но не исчерпывающий): алфузозин; петидин, пироксикам, пропоксифен; ранолазин; венетоклакс, нератиниб; амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин; фузидовая кислота, рифампицин; карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; колхицин; астемизол, терфенадин; луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин; дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин; цизаприд; зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); ловастатин, симвастатин, ломитапид; аванафил, варденафил, силденафил (у пациентов с легочной артериальной гипертензией); клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам, триазолам [1].
• Применение нирматрелвира нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из мощных индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата [1].
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) [1].

• Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца, а также пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR [1].
• Пациенты с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом [1].
• Пациенты с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 (риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы) [1].

Беременность. Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют. Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились. При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата и ритонавира на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC₂₄) у кроликов в максимальной дозе препарата и ритонавира примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе.

• Нет данных о применении нирматрелвира с ритонавиром у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения.
• При назначении нирматрелвира в комбинации с ритонавиром женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.
• Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема нирматрелвира в комбинации с ритонавиром. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов [1].

Лактация. Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения и в течение 7 дней после приема последней дозы [1].

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека. Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс [1].

Режим дозирования (взрослые)

Для лечения COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

• по 300 мг препарата (2 таблетки по 150 мг) перорально два раза в сутки (каждые 12 часов);
• по 100 мг ритонавира перорально с каждым приемом нирматрелвира, два раза в сутки (каждые 12 часов).

Таким образом, разовая доза составляет: нирматрелвир 300 мг + ритонавир 100 мг. Суточная доза: нирматрелвир 600 мг + ритонавир 200 мг. Продолжительность курса лечения — 5 суток.

Лечение должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Пропущенная доза. Если пациент пропустил назначенное время приема очередной дозы, пропущенную дозу необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени. Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов, пропущенную дозу принимать не нужно; вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу [1].

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания [1].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек.

• Легкая степень (рСКФ 60–90 мл/мин): коррекция дозы не требуется.
• Средняя степень (рСКФ 30–60 мл/мин): доза составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.
• Тяжелая степень (рСКФ < 30 мл/мин): применение противопоказано [1].

Нарушение функции печени.

• Легкая степень (класс А по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
• Средняя степень (класс B по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
• Тяжелая степень (класс С по Чайлд-Пью): применение противопоказано [1].

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат: коррекция доз не требуется. Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать лечение в соответствии с показанием [1].

Способ применения. Препарат принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости. Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к недостаточным уровням нирматрелвира в плазме крови [1].

Применение нирматрелвира в комбинации с ритонавиром возможно только по назначению и под наблюдением врача [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нет данных о случаях передозировки нирматрелвира в комбинации с ритонавиром.

В случае передозировки лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота не существует [1].

Нирматрелвир/ритонавир является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, экстенсивно метаболизируемые CYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции [1].

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам CYP и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6. Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик. Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 [1].

α₁-адреноблокаторы (алфузозин). Повышение концентрации алфузозина в плазме крови может привести к выраженной гипотензии. Одновременное применение с нирматрелвиром/ритонавиром противопоказано [1].

Производные амфетамина. Ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных вследствие вероятного ингибирования ритонавиром CYP2D6. Рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов при одновременном применении [1].

Анальгетики. Повышение концентрации бупренорфина (+57 %) и его активного метаболита норбупренорфина (+33 %) не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов, толерантных к опиоидам; коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться. Повышенные концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена могут привести к серьезному угнетению дыхания или гематологическим нарушениям — противопоказано. Ожидается повышение концентрации фентанила; рекомендуется тщательный мониторинг (включая угнетение дыхания). При применении метадона совместно с ритонавиром AUC снижалась на 36 %; может потребоваться коррекция дозы на основе клинического ответа. Уровень морфина может снижаться из-за индукции глюкуронидации [1].

Антиангинальные средства (ранолазин). Ожидается увеличение концентраций ранолазина вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременный прием противопоказан [1].

Антиаритмические средства, сердечные гликозиды. Противопоказано одновременное применение с амиодароном, бепридилом, дронедароном, флекаинидом, энкаинидом, пропафеноном, хинидином. Взаимодействие с дигоксином может быть связано с модификацией P-gp-опосредованного выведения дигоксина — требуется мониторинг [1].

Противоастматические средства (теофиллин). При одновременном применении с ритонавиром AUC теофиллина снижалась на 43 %; может потребоваться повышенная доза из-за индукции CYP1A2 [1].

Противоопухолевые средства. Концентрации афатиниба могут повышаться вследствие ингибирования BCRP и P-gp — соблюдать осторожность. Абемациклиб — избегать совместного применения. Апалутамид является индуктором CYP3A4, что может снижать экспозицию нирматрелвира/ритонавира — не рекомендуется. Церитиниб — соблюдать осторожность. Концентрации дазатиниба, нилотиниба, винкристина, винбластина могут повышаться. Энкорафениб — избегать (риск удлинения интервала QT). Фостаматиниб — риск дозозависимых нежелательных явлений. Ибрутиниб — избегать; при необходимости уменьшить дозу до 140 мг. Нератиниб — противопоказано. Венетоклакс — противопоказано в период наращивания дозы; для пациентов на постоянной дозе — уменьшить дозу не менее чем на 75 % [1].

Антикоагулянты. Ривароксабан: AUC увеличивается на 153 % — не рекомендовано пациентам, получающим ривароксабан. Ворапаксар — не рекомендуется. Варфарин: уровень R-варфарина снижался на 33 %; рекомендуется мониторинг параметров антикоагуляции [1].

Противосудорожные средства. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин являются сильными индукторами CYP3A4 и снижают воздействие нирматрелвира/ритонавира — противопоказано. Дивалпроэкс, ламотриджин — снижение концентрации вследствие индукции CYP2C9 и глюкуронирования; рекомендуется мониторинг [1].

Антидепрессанты. Ожидается повышение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина, сертралина; рекомендуется тщательный мониторинг. AUC дезипрамина увеличивалась на 145 %; рекомендуется снизить дозу [1].

Противоподагрические средства (колхицин). Зарегистрированы опасные для жизни и смертельные лекарственные взаимодействия. Одновременное применение противопоказано [1].

Антигистаминные препараты. Концентрация астемизола и терфенадина повышается — противопоказано (риск серьезных аритмий). Концентрация фексофенадина может повышаться вследствие ингибирования P-gp. Концентрация лоратадина может повышаться; рекомендуется мониторинг [1].

Антимикробные препараты. Рифабутин: AUC увеличивалась в 4 раза; рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю. Вориконазол: AUC снижалась на 39 % — следует избегать совместного применения. Кетоконазол: AUC увеличивалась в 3,4 раза; рекомендуется рассмотреть снижение дозы. Итраконазол, эритромицин: ожидается повышение концентрации — мониторинг. Атоваквон: снижение концентрации из-за индукции глюкуронизации — мониторинг. Бедаквилин — избегать (риск нежелательных явлений); при необходимости — частый мониторинг ЭКГ и трансаминаз. Деламанид — мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения из-за риска удлинения интервала QT. Кларитромицин: AUC увеличивалась на 77 %; у пациентов с почечной недостаточностью — снизить дозу на 50 % (КК 30–60 мл/мин) или на 75 % (КК < 30 мл/мин). Сульфаметоксазол/триметоприм: изменение дозы не требуется. Фузидовая кислота — противопоказано [1].

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции. Эфавиренз: более высокая частота побочных реакций (головокружение, тошнота, парестезии) и отклонений лабораторных показателей. Маравирок: AUC увеличивалась на 161 % вследствие ингибирования CYP3A. Ралтегравир: незначительное снижение AUC (-16 %). Зидовудин: незначительное снижение концентрации (-25 %) вследствие индукции глюкуронирования; коррекция дозы не требуется [1].

Противовирусные средства для лечения гепатита С (глекапревир/пибрентасвир). Одновременное применение не рекомендуется из-за увеличения риска повышения уровня АЛТ [1].

Антипсихотические средства. Клозапин, пимозид: повышение концентрации — противопоказано. Луразидон — противопоказано. Кветиапин — противопоказано. Галоперидол, рисперидон, тиоридазин: ожидается повышение концентрации вследствие ингибирования CYP2D6 — мониторинг [1].

β₂-адреномиметики длительного действия (салметерол). Ожидается выраженное повышение концентрации салметерола — одновременное применение не рекомендуется [1].

Блокаторы кальциевых каналов. Ожидается повышение концентрации амлодипина, дилтиазема, нифедипина — рекомендуется мониторинг [1].

Вазодилатирующие средства. Бозентан: возможно увеличение Cmax и AUC. Риоцигуат — не рекомендуется [1].

Производные алкалоидов спорыньи. Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин: повышение концентрации — противопоказано [1].

Стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд). Повышение концентрации — риск серьезных аритмий — противопоказано [1].

Растительные лекарственные средства (зверобой продырявленный). Снижение концентрации нирматрелвира/ритонавира — противопоказано [1].

Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы). Ловастатин, симвастатин — противопоказано (риск миопатии, рабдомиолиза). Аторвастатин: метаболизм в меньшей степени зависит от CYP3A; при применении ритонавира назначать минимальные дозы. Розувастатин: ингибирование транспортера — назначать минимальные дозы. Правастатин, флувастатин: метаболизм не зависит от CYP3A; взаимодействие не ожидается — предпочтительный выбор. Ломитапид — противопоказано [1].

Гормональные контрацептивы. Этинилэстрадиол: AUC снижалась на 40 % — рекомендуется барьерный или другой негормональный метод контрацепции [1].

Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и ингибиторы mTOR (эверолимус, сиролимус): ожидается повышение концентрации — требуется терапевтический лекарственный мониторинг и возможная коррекция дозы иммуносупрессантов. Мониторинг необходим как во время совместного применения, так и после лечения. Рекомендуется консультация клинических фармакологов [1].

Седативные/снотворные средства. Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам: повышение концентрации — противопоказано. Пероральный мидазолам — противопоказан. Парентеральный мидазолам: применять только в ОИТ или аналогичном учреждении с тщательным клиническим мониторингом (возможно 3–4-кратное повышение уровня мидазолама). Триазолам: повышение концентрации (>20 раз) — противопоказано. Алпразолам: метаболизм угнетается; соблюдать осторожность. Буспирон: ожидается повышение концентрации — мониторинг. Золпидем: тщательный мониторинг на предмет чрезмерного седативного эффекта [1].

Препараты для лечения никотиновой зависимости (бупропион). Ожидается снижение уровня бупропиона (-22 %) вследствие индукции CYP2B6; не превышать рекомендуемую дозу бупропиона [1].

Стероиды. Ингаляционные, инъекционные или интраназальные флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон: зарегистрированы системные эффекты кортикостероидов (синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников) — не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает риск; рассмотреть снижение дозы или переход на беклометазон. Дексаметазон: ожидается повышение концентрации — мониторинг. Преднизолон: AUC увеличивалась на 28 %; мониторинг [1].

Заместительная гормональная терапия гормонами щитовидной железы (левотироксин). Зарегистрированы постмаркетинговые случаи потенциального взаимодействия. Необходимо контролировать уровень ТТГ по крайней мере в течение первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром [1].

Ингибиторы ФДЭ5. Аванафил — противопоказано. Силденафил (эректильная дисфункция): дозы не должны превышать 25 мг за 48 часов; у пациентов с легочной артериальной гипертензией — противопоказано. Тадалафил: применять с осторожностью в уменьшенных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа). Варденафил — противопоказано [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT. Ряд препаратов из других групп взаимодействий (амиодарон, дронедарон, астемизол, терфенадин, бедаквилин, деламанид, энкорафениб и другие) при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром могут усиливать риск удлинения интервала QT. С осторожностью применять у пациентов, принимающих препараты с таким эффектом [1].

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир. Итраконазол 200 мг (многократные дозы) увеличивал AUCtau нирматрелвира на 38,82 % и Cmax на 18,57 %. Карбамазепин 300 мг (многократные дозы) снижал AUCinf нирматрелвира до 44,50 % и Cmax до 56,82 % [1].

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования [1].

Риск серьезных нежелательных реакций из-за взаимодействия с другими ЛС. Совместный прием ритонавира (ингибитора CYP3A) с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP3A, может значительно повысить их концентрацию в плазме. Аналогично, лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие CYP3A, могут увеличить или уменьшить концентрацию нирматрелвира/ритонавира. Эти взаимодействия могут привести к клинически значимым нежелательным реакциям, потенциально тяжелым, опасным для жизни или смертельным, а также к потере терапевтического эффекта. Необходимо проверять сопутствующие препараты до и во время терапии [1].

Гепатотоксичность. У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом [1].

Нарушения сердечной проводимости. С осторожностью применять у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии и в дозировке 100 мг 2 раза в сутки) [1].

Тяжелая почечная недостаточность. Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин) отсутствуют. Применение нирматрелвира/ритонавира у таких пациентов может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. Применение противопоказано [1].

Тяжелая печеночная недостаточность. Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Применение противопоказано [1].

Риск развития резистентности к ВИЧ-1. Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, возможен риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 [1].

Применение у детей. Безопасность и эффективность нирматрелвира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют. Применение у детей до 18 лет противопоказано [1].

Беременность и грудное вскармливаниеэ При назначении нирматрелвира в комбинации с ритонавиром женщинам, способным к деторождению, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала и после окончания лечения. Использование комбинированных гормональных контрацептивов требует дополнительной контрацепции в связи с возможным снижением их эффективности [1].

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [1].