АРОГЛЕПТОЛ (Arogleptol)

Действующее вещество: эртуглифлозин.

АРОГЛЕПТОЛ, 5 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка содержит эртуглифлозина L-пироглутаминовую кислоту, эквивалентную 5 мг эртуглифлозина.

АРОГЛЕПТОЛ, 15 мг, таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка содержит эртуглифлозина L-пироглутаминовую кислоту, эквивалентную 15 мг эртуглифлозина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки

Целлюлоза микрокристаллическая, тип 200

Лактозы моногидрат

Карбоксиметилкрахмал натрия

Магния стеарат

Оболочка таблетки

Поливиниловый спирт

Макрогол 3350

Тальк

Титана диоксид (Е171).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Эртуглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором НГ ЛТ2, который является преобладающим транспортёром, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочко­вого фильтрата обратно в кровоток. Эртуглифлозин, ингибируя НГЛТ2, уменьшает почечную реабсорбцию отфильтрованной глюкозы, тем самым увеличивая выведение глюкозы почками.

Выведение глюкозы почками и объём мочи

Дозозависимое увеличение количества глюкозы, выводимой почками, наблюдалось у здоро­вых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после приёма однократной и многократных доз эртуглифлозина. Моделирование взаимосвязи «доза - ответ» показало, что эртуглифлозин в дозах 5 и 15 мг приводит почти к максимальному выведению глюкозы поч­ками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обеспечивая 87 % и 96 % от максимального ингибирования, соответственно.

Фармакокинетические параметры эртуглифлозина сходны у здоровых добровольцев и у паци­ентов с сахарным диабетом 2 типа. Средние равновесные значения площади под кривой «кон­центрация - время» (AUC) и максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови составили, соответственно, 398 нг х ч/мл и 81 нг/мл при приёме эртуглифлозина 5 мг 1 раз в сутки, 1 193 нгх ч/мл и 268 нг/мл при приёме эртуглифлозина 15 мг 1 раз в сутки. Равновесное со­стояние достигается через 4-6 дней приёма эртуглифлозина 1 раз в сутки. Эртуглифлозин не характеризуется зависящими от времени фармакокинетическими параметрами и накаплива­ется в плазме крови до 10-40 % после многократного приёма.

Абсорбция

После однократного приёма внутрь эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг максимальная концен­трация (Сmах) эртуглифлозина в плазме крови достигается через 1 час после приёма препарата натощак (Tmax). Cmax и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) эртуглифлозина в плазме крови возрастают пропорционально дозе после однократного приёма 0.5-300 мг и после многократного приёма 1-100 мг. После приёма внутрь эртуглифлозина в дозе 15 мг аб­солютная биодоступность составляет приблизительно 100 %.

Приём эртуглифлозина вместе с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержа­нием калорий снижает Cmax эртуглифлозина на 29 % и увеличивает Тmах на 1 час, но не влияет на AUC по сравнению с приёмом препарата натощак. Наблюдаемое влияние пищи на фарма­кокинетические параметры эртуглифлозина не считается клинически значимым, и эртуглифлозин можно принимать независимо от приёма пищи. В клинических исследованиях III фазы эртуглифлозин назначали независимо от приёма пищи. Эртуглифлозин является субстра­том транспортёров р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.

Распределение

Средний объём распределения эртуглифлозина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 86 л. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы составляет 93.6 % и не зависит от концентрации эртуглифлозина в плазме крови. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови значимо не изменяется у пациентов с нарушением функции почек или нарушением функции печени. Отношение концентраций эртуглифлозина в крови к концентрации в плазме составляет 0.66. Эртуглифлозин не является субстратом транспортёров органических анионов (ОАТ1, ОАТ3), транспортёров органических катионов (ОСТ1, ОСТ2) или полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1В1, ОАТР1В3) in vitro.

Биотрансформация

Метаболизм является основным механизмом клиренса для эртуглифлозина. Основным мета­болическим путем для эртуглифлозина является UGT1A9- и UGТ2В7-опосредованное O-глюкуронирование с образованием двух глюкуронидов, которые фармакологически неактивны в клинически значимых концентрациях. CYP-опосредованный (окислительный) метаболизм эр­туглифлозина минимален (12 %).

Элиминация

Средний системный клиренс эртуглифлозина из плазмы крови после внутривенного введения дозы 100 мкг составил 11 л/час. На основании популяционного фармакокинетического анализа средний период полувыведения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функ­цией почек составил 17 часов. После приёма внутрь раствора [¹⁴С]-эртуглифлозина здоровыми добровольцами приблизительно 41 % и 50 % связанного с препаратом радиоактивного изотопа выводились через кишечник и почками, соответственно. Только 1.5 % принятой дозы выводи­лось из организма в виде неизменённого эртуглифлозина почками и 34 % в виде неизменён­ного эртуглифлозина через кишечник, что, вероятно, связано с желчной экскрецией глюкуронидных метаболитов и их последующим гидролизом до исходного вещества.

Почечная недостаточность

В исследовании I фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и лёгкой, средней или тяжёлой степенью нарушения функции почек (на основании рСКФ) после однократного приёма 15 мг эртуглифлозина значения AUC эртуглифлозина в среднем увеличивались в ≤1.7 раза по срав­нению с пациентами с нормальной функцией почек. Эти увеличения AUC эртуглифлозина не расцениваются как клинически значимые. Не зарегистрировано клинически значимых разли­чий в значениях Cmax эртуглифлозина среди групп пациентов с различной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы почками снижалась по мере нарастания степени тяжести нару­шения функции почек. Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови не изме­нялась у пациентов с нарушением функции почек.

Печёночная недостаточность

Средняя степень печёночной недостаточности (по классификации Чайлд-Пью) не приводила к увеличению экспозиции эртуглифлозина. Значение AUC эртуглифлозина снижалось при­близительно на 13 %, а значение Cmax снижалось приблизительно на 21 % по сравнению с па­циентами с нормальной функцией печени. Это уменьшение экспозиции эртуглифлозина не расценивается как клинически значимое. Отсутствует опыт- клинического применения эртуглифлозина у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс С по клас­сификации Чайлд-Пью). Степень связывания эртуглифлозина с белками плазмы крови не из­менялась у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

Влияние возраста, массы тела, пола и расы

В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела, пола и расы на фармакокинетику эртуглифлозина.

Дети

Фармакокинетика эртуглифлозина у детей не изучалась.

Препарат АРОГЛЕПТОЛ показан для лечения пациентов в возрасте от 18 лет и старше с не­достаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии, когда метформин не показан из-за непереносимости или проти­вопоказаний;
• в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (в том числе, в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

Гиперчувствительность к эртуглифлозину или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность

Имеются ограниченные данные по применению эртуглифлозина у беременных женщин. На основании результатов исследований у животных эртуглифлозин может влиять на развитие и созревание почек. В связи с этим приём эртуглифлозина во время беременности противопока­зан.

Лактация

Отсутствует информация о возможности проникновения эртуглифлозина в грудное молоко женщин, о воздействии на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании или о влиянии на продукцию грудного молока. Эртуглифлозин присутствовал в молоке лактирующих крыс и оказывал влияние на потомство лактирующих крыс. Фармакологически опосредованные эф­фекты наблюдались у неполовозрелых крыс. В связи с тем, что созревание почек человека происходит внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни, риск для новорожденных и детей не может быть исключен. Приём эртуглифлозина в период грудного вскармливания противо­показан.

Влияние эртуглифлозина на репродуктивную функцию человека не изучалось. В исследова­ниях на животных влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата АРОГЛЕПТОЛ составляет 5 мг 1 раз в сутки утром вне зависимости от приёма пищи. У пациентов, хорошо переносящих препарат АРОГЛЕПТОЛ в этой дозе, если необходимо усиление гликемического контроля, доза может быть увеличена до 15 мг 1 раз в сутки.

При применении эртуглифлозина в комбинации с инсулином или с препаратом секретагогом инсулина может потребоваться применение более низких доз инсулина или препарата секретагога инсулина (для снижения риска возникновения гипогликемии).

Пациента следует предупредить, что в случае пропуска дозы её необходимо принять как можно скорее после, того, как пациент вспомнит об этом. Не следует принимать 2 дозы пре­парата АРОГЛЕПТОЛ в один день.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (≥65 лет)

Корректировка дозы эртуглифлозина в зависимости от возраста не требуется. Следует прини­мать во внимание возможность снижения функции почек и/или объёма циркулирующей крови (ОЦК) у данной категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом АРОГЛЕПТОЛ и периодически во время лечения. Не рекомендуется начинать терапию препаратом АРОГЛЕПТОЛ у пациентов с установленной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 45 мл/мин/1.73 м² или с клиренсом креатинина (КлКр) меньше 45 мл/мин.

У пациентов с рСКФ от ≥45 до <60 м/мин/1.73 м² приём препарата АРОГЛЕПТОЛ следует начинать с 5 мг и увеличивать дозу до 15 мг по мере необходимости для гликемического кон­троля.

Эффективность эртуглифлозина в снижении гликемии у пациентов с умеренным нарушением функции почек снижена и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжёлым нарушением функ­ции почек. При необходимости дальнейшего гликемического контроля, следует рассмотреть возможность добавления других гипогликемических препаратов.

Приём препарата АРОГЛЕПТОЛ следует прекратить, если рСКФ устойчиво меньше 30 мл/мин/1.73 м² или КлКр устойчиво меньше 30 мл/мин.

Препарат АРОГЛЕПТОЛ не следует применять у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку нет клинических данных, подтверждающих эффективность у этих пациен­тов.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Корректировка дозы для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней сте­пени тяжести не требуется. Применение эртуглифлозина не изучалось у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью и не рекомендуется для применения у этих пациентов.

Пациенты со сниженным ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК рекомендуется скорректировать это состояние до начала приёма эртуглифлозина.

Дети

Безопасность и эффективность эртуглифлозина у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь. Препарат следует принимать один раз в сутки утром независимо от приёма пищи. В случае затруднений с глотанием таблетку можно разломить или измельчить, так как это ле­карственная форма с немедленным высвобождением.

Резюме профиля безопасности

Безопасность и переносимость эртуглифлозина оценивали в 7 плацебо-контролируемых ис­следованиях или исследованиях с активным контролем с участием 3 409 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг или 15 мг. Кроме того, безопасность и переносимость эртуглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза оценивались в исследова­нии VERTIS CV средней продолжительностью применения препарата 2.9 года с участием об­щего количества 5 493 пациентов, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг или 15 мг.

Обобщённые данные плацебо-контролируемых исследований с оценкой безопасности эр­туглифлозина в дозе 5 мг и 15 мг

Первичная оценка безопасности была проведена на основании данных 3-х 26-недельных плацебо-контролируемых исследований.

Эртуглифлозин применялся в качестве монотерапии в одном исследовании и в качестве до­полнительной терапии в 2-х исследованиях. В этих исследованиях эртуглифлозин получали 1029 пациентов со средней продолжительностью терапии около 25 недель. Пациенты полу­чали эртуглифлозин в дозе 5 мг (n=519), эртуглифлозин в дозе 15 мг (n=510) или плацебо (n=515) 1 раз в сутки.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями за время клинических исследова­ний были вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции женских половых органов. О случаях тяжёлого ДКА сообщалось редко.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные явления перечисляются далее по классам систем органов и частоте. Частоты определяются следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, но <1/10), нечастые (≥1/1 000, но <1/100), редкие (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), частота неиз­вестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационных наблюдений.

¹см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».

²Дополнительная информация приведена в подразделах ниже.

³Включает поллакиурию, императивные позывы к мочеиспусканию, полиурию, усиление диуреза и никтурию.

⁴Включает: жажду и полидипсию.

⁵Среднее изменение от исходного уровня в процентах в группах эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг по сравнению с группой плацебо составило, соответственно: холестерин липопротеинов низкой плотности 5.8 % и 8.4 % по сравнению с 3.2 %; общий холестерин 2.8 % и 5.7 % по сравнению с 1.1 %; однако холестерин липопро­теинов высокой плотности 6.2 % и 7.6 % по сравнению с 1.9 %. Медиана изменений от исходного уровня в про­центах в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг по сравнению с группой плацебо составила, соответ­ственно: триглицериды -3.9 % и -1.7 % по сравнению с 4.5 %.

⁶доля пациентов, у которых было как минимум 1 повышение концентрации гемоглобина >2 г/дл, была больше в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг (4.7 % и 4.1 %, соответственно) по сравнению с группой плацебо (0.6 %).

⁷Доля пациентов, у которых были зарегистрированы повышение концентрации АМК на ≥50 % и значение > верхней границы нормы, была в числовом выражении больше в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг и больше в группе в дозе 15 мг (7.9 % и 9.8 %, соответственно) по сравнению с группой плацебо (5.1 %).

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ОЦК

Приём эртуглифлозина вызывает осмотический диурез, который может привести к сокраще­нию внутрисосудистого объёма и нежелательным реакциям, связанным со снижением ОЦК. По обобщённым данным плацебо-контролируемых исследований частота нежелательных яв­лений, связанных со снижением ОЦК (обезвоживание, постуральное головокружение, предоб­морочное состояние, обморок, гипотензия и ортостатическая гипотензия), была низкой (<2 %) и существенным образом не отличалась в группах эртуглифлозина и плацебо. По данным ана­лиза по подгруппам более широкого объёма исследований 3 фазы у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1.73 м², пациентов возрасте ≥65 лет и пациентов, принимающих диуретики, частота снижения ОЦК была выше в группах эртуглифлозина, чем в группах препарата сравнения. У пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1.73м² частота составила 5.1 %, 2.6 %, 0.5 % в группах эр­туглифлозина в дозе 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и препарата сравнения; у пациентов с рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1.73м² частота составила 6.4 %, 3.7 % и 0 %, соответственно.

Гипогликемия

По обобщённым данным плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированной гипогликемии была выше в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и мг (5 % и 4.5 %) по сравнению с группой плацебо (2.9 %). В данной популяции частота тяжёлой гипогликемии составила 0.4 % в каждой группе. При приёме эртуглифлозина в качестве монотерапии частота гипогликемии составила 2.6 % в обеих группах эртуглифлозина и 0.7 % в группе плацебо. При приёме эртуглифлозина в комбинации с метформином частота гипогликемии составила 7.2 % в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, 7.8 % в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и 4.3 % в группе плацебо.

При сравнении комбинации эртуглифлозина и метформина с препаратами сульфонилмочевины, частота гипогликемии была выше у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины (27 %) по сравнению с пациентами, принимающими эртуглифлозин (5.6 % и 8.2 % в группах эртуглифлозина в дозах 5 мг и 15 мг, соответственно).

В подисследованиях VERTIS CV, когда эртуглифлозин добавлялся к инсулину с метформином или без него, частота возникновения подтверждённой гипогликемии составляла 39.4 %, 38.9 % и 37.5 % в группах эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и плацебо, соответ­ственно. При добавлении эртуглифлозина к производным сульфонилмочевины частота воз­никновения гипогликемии составляла 7.3 %, 9.3 %, 4.2 % для групп 5 мг эртуглифлозина, 15 мг эртуглифлозина и плацебо, соответственно. При добавлении эртуглифлозина к метформину и производным сульфонилмочевины частота возникновения гипогликемии составляла 20 %, 26.5 % и 14.5 % для групп эртуглифлозина 5 мг, 15 мг эртуглифлозина и плацебо, соответ­ственно.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, получавших инсулины, препараты сульфонилмочевины или меглитиниды в качестве фоновой терапии, частота заре­гистрированной гипогликемии составила 36 %, 27 % и 36 % в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и в группе плацебо, соответственно.

Диабетический кетоацидоз

В исследованиях VERTIS CV кетоацидоз был выявлен у 19 (0.3 %) пациентов, получавших эртуглифлозин, и у 2 (0.1 %) пациентов, получавших плацебо. В 7-ми других клинических исследований 3 фазы, входящих в исследовательскую программу эртуглифлозина, кетоацидоз был выявлен у 3 (0.1 %) пациентов, получавших лечение эртуглифлозином, и ни у одного из пациентов (0 %), получавших лечение препаратами сравнения (см. раздел 4.4.).

Повышение концентрации креатинина в крови/снижение рСКФ и явления, связанные с функ­цией почек

У пациентов, получавших эртуглифлозин, во время непрерывного лечения наблюдалось, как правило, временное первоначальное увеличение средней концентрации креатинина и сниже­ние среднего значения рСКФ. Пациенты с исходным нарушением функции почек средней сте­пени тяжести имели большие изменения средних значений, которые не возвращались к исход­ному уровню на неделе 26; эти изменения вернулись к исходному уровню после прекращения лечения.

В исследовании VERTIS CV лечение эртуглифлозином было связано с начальным снижением средней рСКФ (на 6-й неделе -2.7, -3.6 и -0.4 мл/мин/1.73 м² в группах эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и плацебо соответственно) с последующим возвратом к исходному уровню. До 260-й недели продолжение лечения эртуглифлозином было связано с более мед­ленным снижением рСКФ по сравнению с плацебо.

В исследовании VERTIS CV частота возникновения нежелательных реакций со стороны почек (например, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острая пренатальная недостаточность) составляла 4.2 %, 4.3 % и 4.7 % у пациентов, получавших эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и плацебо, соответственно, в общей популяции и составляла 9.7 %, 10 % и 10.2 % у пациентов, получавших эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и плацебо, соответственно, среди пациентов с рСКФ от 30 до менее 60 мл/мин/1,73 м².

Грибковые инфекции половых органов

По обобщённым данным 3-х плацебо-контролируемых исследований грибковые инфекции по­ловых органов у женщин (например, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых ор­ганов, вагинальная инфекция, вульвит, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинальная грибковая инфекция, вульвовагинит) наблюдались у 9.1 %, 12 % и 3 % женщин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо, соответственно. Прерывание лечения в связи с грибковыми инфекциями половых органов потребовалось у 0.6 % и 0 % женщин, получавших эртуглифлозин и плацебо, соответственно.

В этой же совокупности данных грибковые инфекции половых органов у мужчин (например, кандидозный баланит, баланопостит, инфекция половых органов, грибковая инфекция поло­вых органов) наблюдались у 3.7 %, 4.2 % и 0.4 % мужчин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо, соответственно. Грибковые инфекции половых органов чаще случались у необрезанных мужчин. Прерывание лечения в связи с грибковыми инфекциями половых органов потребовалось у 0.2 % и 0 % мужчин, получавших эртуглифло­зин и плацебо соответственно. Редко сообщалось о фимозе, и в некоторых случаях выполня­лось обрезание.

Инфекции мочевыводящих путей

В исследовании VERTIS CV инфекции мочевыводящих путей имели место у 12.2 %, 12 % и 10.2 % пациентов, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и пла­цебо, соответственно. Случаи серьёзных инфекций мочевыводящих путей составили 0.9 %, 0.4 % и 0.8 % при приёме эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и плацебо, соот­ветственно.

В 7 других клинических исследованиях III фазы разработки эртуглифлозина частота возник­новения инфекций мочевыводящих путей составляла, соответственно, 4 % и 4.1 % в группах эртуглифлозина 5 и 15 мг и 3.9 % в группах плацебо. Большинство таких явлений были лёг­кими или умеренными, о серьёзных случаях не сообщалось.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарствен­ного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, Россия, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в сети «Интернет»: http://www.roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

При однократном пероральном приёме доз до 300 мг и многократных доз до 100 мг ежедневно в течение 2 недель у здоровых добровольцев не было выявлено никаких признаков токсично­сти эртуглифлозина. Не было выявлено никаких потенциальных острых симптомов и призна­ков передозировки.

Лечение

В случае передозировки следует применять обычные поддерживающие меры (например, уда­лить невсосавшееся вещество из ЖКТ, осуществлять клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение) на основании клинического состояния пациента. Удаление эртуглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики

Эртуглифлозин может усиливать действие диуретиков, увеличивать риск обезвоживания и ги­потензии.

Инсулин и секретагоги инсулина

Известно, что инсулин и секретагоги инсулина (например, препараты сульфонилмочевины) вызывают гипогликемию. Эртуглифлозин может увеличить риск её развития при приёме в комбинации с инсулином и/или секретагогами инсулина. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или секретагогов инсулина.

Фармакокинетическое взаимодействие

Оценка эртуглифлозина in vitro

В исследованиях in vitro эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина не ингибировали и не инактивировали 1A2, 2С9, 2С19, 2С8, 2В6, 2D6 или 3А4 изоферменты цитохрома P450 (CYP) и не индуцировали 1А2, 2В6 или ЗА4 CYP. Эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина не ингибировали активность УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) 1А6, 1A9 или 2В7 in vitro. Эртуглифлозин был слабым ингибитором UGT 1A1 и 1A4 in vitro в более высоких концентра­циях, не имеющих клинической значимости. Глюкурониды эртуглифлозина не оказывали вли­яния на эти изоформы. В целом, влияние эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов, которые выводятся этими ферментами, представляется маловеро­ятным.

Эртуглифлозин и глюкурониды эртуглифлозина значимо не ингибируют P-gp, транспортёры ОСТ2, ОАТ1 или ОАТ3 или транспортирующие полипептиды ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в клини­чески значимых концентрациях in vitro. В целом, влияние эртуглифлозина и глюкуронидов эртуглифлозина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортёров, представляется маловероятным.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эртуглифлозина

Метаболизм с участием изоферментов UGT1A9 и UGT2B7 является основным механизмом клиренса эртуглифлозина.

Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев при приёме однократной дозы позволяют сделать предположение о том, что ситаглиптин, метформин, глимепирид или симвастатин не меняют фармакокинетику эртуглифлозина. Введение многократ­ных доз рифампицина (индуктора UGT и CYP) снижает площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) эртуглифлозина на 39 % и 15 %, соот­ветственно. Это снижение экспозиции не считается клинически значимым, и поэтому коррек­тировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта от взаимодействия с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

Влияние ингибиторов UGT на фармакокинетику эртуглифлозина не изучалось в клинических условиях, но возможное увеличение экспозиции эртуглифлозина вследствие ингибирования UGT также не считается клинически значимым.

Влияние эртуглифлозина на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев позволяют сделать предположение, что эртуглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, метформина и глимепирида.

Совместное применение симвастатина и эртуглифлозина приводило к увеличению AUC и Cmax симвастатина на 24 % и 19 %, соответственно, и к увеличению AUC и Cmax симвастатиновой кислоты на 30 % и 16 %, соответственно. Механизм незначительного повышения параметров симвастатина и симвастатиновой кислоты неизвестен и не является результатом ингибирова­ния ОАТР эртуглифлозином. Такое повышение не расценивается как клинически значимое.

Несовместимость

Не применимо.

Гипотензия / снижение ОЦК

Эртуглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению ОЦК.

В связи с этим после начала приёма эртуглифлозина может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов:

• с нарушением функции почек (рСКФ меньше 60 мл/мин/1.73 м² или КлКр меньше 60 мл/мин),
• пожилого возраста (≥65 лет),
• принимающих диуретики,
• получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе.

Прежде чем начинать терапию эртуглифлозином необходимо оценить ОЦК и при необходи­мости провести его коррекцию. Следует осуществлять наблюдение за признаками и симпто­мами его возможного снижения после начала терапии.

В силу своего механизма действия эртуглифлозин индуцирует осмотический диурез, повы­шает концентрацию креатинина сыворотки крови и снижает рСКФ. Повышение концентрации креатинина сыворотки и снижение рСКФ были более выражены у пациентов с почечной не­достаточностью средней степени тяжести.

При наличии состояний, которые могут привести к потере жидкости, например, при наличии заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг за состоянием ОЦК и концентрацией электролитов у пациентов, получающих эртуглифлозин (например, проводить физикальное обследование, измерять артериальное давле­ние, осуществлять лабораторную диагностику, включая определение гематокрита). Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии эртуглифлозином до момента, ко­гда потеря жидкости будет скорректирована.

Диабетический кетоацидоз (ДКА)

Редкие случаи ДКА, включая жизнеугрожающие случаи и летальные случаи, были зарегистри­рованы в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у пациентов, получав­ших терапию глифлозинами - ингибиторами натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (НГЛТ2), включая эртуглифлозин. В ряде случаев наблюдалось нетипичное развитие со­стояния с только умеренно повышенными значениями концентрации глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при приёме более высоких доз эртуглифлозина.

Следует оценить риск развития ДКА при наличии неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутан­ность сознания, необычная усталость или сонливость. При наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациентов на предмет кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.

У пациентов с подозрением на ДКА или с диагностированным ДКА лечение эртуглифлозином следует немедленно прекратить.

Лечение пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических проце­дур или в связи с серьёзными острыми заболеваниями, должно быть прервано. В обоих слу­чаях лечение эртуглифлозином может быть возобновлено после стабилизации состояния па­циента.

Перед началом терапии эртуглифлозином следует учесть факторы в анамнезе пациента, кото­рые могут предрасполагать к кетоацидозу.

К пациентам с повышенным риском развития ДКА относятся пациенты с низким функцио­нальным резервом бета-клеток (например, пациенты с диабетом 2 типа с низкой концентра­цией С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограничению приёма пищи или тяжёлой дегидратации, пациенты, которым снизили дозы инсулина и пациенты, ко­торым требуется повышение доз инсулина в связи с острыми заболеваниями, хирургической операцией или злоупотреблением алкоголем. У данной категории пациентов ингибиторы НГЛТ2 следует применять с осторожностью.

Возобновление терапии ингибитором НГЛТ2 у пациентов с ДКА в анамнезе на фоне терапии НГЛТ2 не рекомендуется, за исключением случаев, когда чётко установлен и устранен другой провоцирующий фактор.

Безопасность и эффективность эртуглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не установлена, и эртуглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диа­бетом 1 типа. Ограниченные данные клинических исследований позволяют сделать предполо­жение о том, что ДКА возникает часто при лечении ингибиторами НГЛТ2 пациентов с сахар­ным диабетом 1 типа.

Ампутации нижних конечностей

В исследовании долгосрочных сердечно-сосудистых исходов VERTIS CV (изучение эффек­тивности и безопасности эртуглифлозина в отношении кардиоваскулярных рисков), исследо­вании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми за­болеваниями атеросклеротического генеза, сообщалось о нетравматических ампутациях ниж­них конечностей (преимущественно пальцев стопы) - 2 % (0.57 пациентов с событием на 100 пациенто-лет), 2.1 % (0.6 пациентов с событием на 100 пациенто-лет) и 1.6 % (0.47 пациентов с событием на 100 пациенто-лет) при применении эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг и плацебо. Частота ампутаций нижних конечностей составила 0.75 и 0.96 по сравнению с 0.74 случая на 100 пациенто-лет при применении 5 мг эртуглифлозина и 15 мг эртуглифлозина по сравнению с плацебо соответственно. В долгосрочных клинических исследованиях у пациен­тов с сахарным диабетом 2 типа с применением ингибиторов НГЛТ2 наблюдалось увеличение случаев ампутаций нижних конечностей (главным образом пальцев ног). Неизвестно, является ли это класс-эффектом. Важно консультировать пациентов с сахарным диабетом по вопросам регулярного профилактического ухода за ногами.

Нарушение функции почек

Эффективность эртуглифлозина для гликемического контроля зависит от функции почек, она снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Эртуглифлозин не следует назначать пациентам с рСКФ ниже 45 мл/мин/1.73 м² или КлКр ниже 45 мл/мин. Приём эртуглифлозина следует прекратить, если рСКФ стабильно меньше 30 мл/мин/1.73 м² или КлКр стабильно меньше 30 мл/мин, в связи со снижением эффективности. Рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек следующим образом:

• до начала приёма эртуглифлозина и периодически на протяжении лечения;
• чаще у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1.73 м² или КлКр ниже 60 мл/мин.

Гипогликемия при одновременном приёме с инсулином или препаратами секретагогами инсу­лина

Эртуглифлозин может повышать риск развития гипогликемии при использовании в комбина­ции с инсулином и/или препаратом секретагогом инсулина, которые могут вызывать гипогли­кемию. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы минимизировать риск возникновения гипогликемии при их использовании в комбинации с эртуглифлозином.

Грибковые инфекции половых органов

Эртуглифлозин повышает риск возникновения грибковых инфекций половых органов. В исследованиях с применением ингибиторов НГЛТ2 грибковые инфекции поло­вых органов с большей вероятностью развивались у пациентов с грибковыми инфекциями по­ловых органов в анамнезе и у необрезанных мужчин. Следует тщательно наблюдать за паци­ентами, и они должны получать соответствующее лечение.

Инфекции мочевыводящих путей

Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыво­дящих путей. Во время лечения пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временного прекращения приёма эртуглифлозина.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

В постмаркетинговый период у пациентов обоих полов, принимавших ингибиторы НГЛТ2, были зарегистрированы случаи развития некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье). Это редкая, но серьёзная и потенциально опасная для жизни нежелательная реакция, требующая срочного хирургического вмешательства и лечения анти­биотиками.

Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они испыты­вают сочетание следующих симптомов: боль, болезненность, эритема или отёк в области ге­ниталий или промежности, а также лихорадки или недомогания. Некротизирующему фасци- иту могут предшествовать урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности. При подо­зрении на гангрену Фурнье следует прекратить приём эртуглифлозина и начать немедленное лечение (включая антибиотики и хирургическое вмешательство).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов может быть повышен риск снижения ОЦК и нарушения функции почек. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали терапию эртуглифлозином, частота нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, была выше по сравнению с более мо­лодыми пациентами. В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов VERTIS CV безопасность и эффективность были сходными для пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

Сердечная недостаточность

Отсутствует опыт клинических исследований эртуглифлозина у пациентов с сердечной недо­статочностью класса IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Лабораторные анализы мочи

В соответствии с механизмом действия препарата, результат анализа мочи на наличие глю­козы в моче у пациентов, принимающих эртуглифлозин, будет положительным. Для монито­ринга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Влияние на анализ на содержание 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на содержание 1,5-АГ не рекомен­дуется, поскольку измерение 1,5-АГ не является надежным способом оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ2. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Вспомогательные вещества

Лактоза

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереноси­мостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Натрий

Препарат АРОГЛЕПТОЛ содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть, по сути, не содер­жит натрия.

Эртуглифлозин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при приёме эртуглифлозина в комбинации с инсулином или секретагогами инсулина, а также о повышенном риске возникновения нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, таких как постуральное головокружение.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлорида/поливинилиденхлорида (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с листком-вкладышем в картонной пачке.

По 28 или 30 таблеток в банку полимерную из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) для лекарственных средств с крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокой плотности, содержащей влагопоглотитель или с крышкой с контролем первого вскрытия без влагопоглотителя с влагопоглотителем в пакете. По 1 банке вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном по­рядке.

2 года.