Эртуглифлозин (Ertugliflozin)

Механизм действия. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (НГЛТ2) является преобладающим транспортёром, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Эртуглифлозин является мощным, селективным и обратимым ингибитором НГЛТ2. Ингибируя НГЛТ2, эртуглифлозин уменьшает почечную реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая выведение глюкозы почками [1, 2]. Фармакодинамические эффекты. Выведение глюкозы почками и объём мочи: дозозависимое увеличение количества глюкозы, выводимой почками, наблюдалось у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после приёма однократной и многократных доз эртуглифлозина. Моделирование взаимосвязи «доза — ответ» показало, что эртуглифлозин в дозах 5 мг и 15 мг приводит почти к максимальному выведению глюкозы почками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обеспечивая 87 % и 96 % от максимального ингибирования соответственно [1, 2].

Фармакокинетические параметры эртуглифлозина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Средние равновесные значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составили, соответственно, 398 нг·ч/мл и 81 нг/мл при приёме эртуглифлозина 5 мг 1 раз в сутки, 1193 нг·ч/мл и 268 нг/мл при приёме эртуглифлозина 15 мг 1 раз в сутки. Равновесное состояние достигается через 4–6 дней приёма 1 раз в сутки. Эртуглифлозин не характеризуется зависящими от времени фармакокинетическими параметрами и накапливается в плазме крови до 10–40 % после многократного приёма [1, 2].

Всасывание. После однократного приёма внутрь эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час после приёма натощак (медиана Tmax). Cmax и AUC эртуглифлозина возрастают пропорционально дозе после однократного приёма 0,5–300 мг и после многократного приёма 1–100 мг. После приёма внутрь дозы 15 мг абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. Приём эртуглифлозина вместе с пищей с высоким содержанием жиров и калорий снижает Cmax на 29 % и увеличивает Tmax на 1 час, но не влияет на AUC по сравнению с приёмом натощак; это влияние пищи не считается клинически значимым, эртуглифлозин можно принимать независимо от приёма пищи. Эртуглифлозин является субстратом транспортёров P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) [1, 2].

Распределение. Средний объём распределения эртуглифлозина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 86 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 93,6 % и не зависит от концентрации в плазме крови; значимо не изменяется у пациентов с нарушением функции почек или печени. Отношение концентраций эртуглифлозина в крови к концентрации в плазме составляет 0,66. Эртуглифлозин не является субстратом транспортёров органических анионов (ОАТ1, ОАТ3), органических катионов (ОСТ1, ОСТ2) или транспортирующих полипептидов (ОАТР1В1, ОАТР1В3) in vitro [1, 2].

Биотрансформация. Метаболизм является основным механизмом клиренса эртуглифлозина. Основной метаболический путь — UGT1A9- и UGT2B7-опосредованное O-глюкуронирование с образованием двух глюкуронидов, фармакологически неактивных в клинически значимых концентрациях. CYP-опосредованный (окислительный) метаболизм эртуглифлозина минимален (12 %) [1, 2].

Элиминация. Средний системный клиренс эртуглифлозина из плазмы крови после внутривенного введения дозы 100 мкг составил 11 л/час. Средний период полувыведения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек — 17 часов. После приёма внутрь раствора [¹⁴С]-эртуглифлозина здоровыми добровольцами приблизительно 41 % и 50 % связанного с препаратом радиоактивного изотопа выводились через кишечник и почками соответственно. Только 1,5 % принятой дозы выводилось в виде неизменённого эртуглифлозина почками и 34 % — в виде неизменённого эртуглифлозина через кишечник (вследствие желчной экскреции глюкуронидных метаболитов и их последующего гидролиза до исходного вещества) [1, 2].

Особые группы. Нарушение функции почек: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и лёгкой, средней или тяжёлой степенью нарушения функции почек после однократного приёма 15 мг эртуглифлозина значения AUC в среднем увеличивались в ≤1,7 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; клинически значимых различий в значениях Cmax не выявлено; суточная экскреция глюкозы почками снижалась по мере нарастания тяжести нарушения функции почек; степень связывания с белками плазмы не изменялась. Печёночная недостаточность: средняя степень (по Чайлд-Пью) не приводила к увеличению экспозиции; AUC снижалась приблизительно на 13 %, Cmax — приблизительно на 21 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (изменение не расценивается как клинически значимое); опыт применения у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С) отсутствует. Возраст, масса тела, пол, раса: в популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимого влияния не отмечено. Дети: фармакокинетика эртуглифлозина у детей не изучалась [1, 2].

• Лечение взрослых пациентов (18 лет и старше) с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа (E11) в дополнение к диете и физическим упражнениям: в качестве монотерапии, когда метформин не показан из-за непереносимости или противопоказаний; в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (в том числе в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой [1, 2])

• Гиперчувствительность к эртуглифлозину [1, 2]
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности (данные по эффективности и безопасности отсутствуют) [2]
• Нарушение функции почек с рСКФ устойчиво ниже 45 мл/мин/1,73 м² или с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин, или пациенты, находящиеся на диализе [2]
• Диабетический кетоацидоз [2]
• Сахарный диабет 1 типа [2]
• Детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности отсутствуют) [1, 2]
• Беременность и период грудного вскармливания [1, 2]

• Нарушение функции почек с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина менее 60 мл/мин (для начала терапии) [2]

Беременность. Имеются ограниченные данные по применению эртуглифлозина у беременных женщин. На основании результатов исследований у животных эртуглифлозин может влиять на развитие и созревание почек. В связи с этим приём эртуглифлозина во время беременности противопоказан [1, 2].

Лактация. Отсутствует информация о возможности проникновения эртуглифлозина в грудное молоко женщин, о воздействии на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на продукцию грудного молока. Эртуглифлозин присутствовал в молоке лактирующих крыс и оказывал влияние на потомство лактирующих крыс; фармакологически опосредованные эффекты наблюдались у неполовозрелых крыс. В связи с тем, что созревание почек человека происходит внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни, риск для новорождённых и детей не может быть исключён. Приём эртуглифлозина в период грудного вскармливания противопоказан [1, 2].

Влияние эртуглифлозина на репродуктивную функцию человека не изучалось. В исследованиях на животных влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось [1, 2].

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг и 15 мг (взрослые): внутрь, 1 раз в сутки утром независимо от приёма пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. У пациентов, хорошо переносящих препарат в этой дозе, при необходимости усиления гликемического контроля доза может быть увеличена до 15 мг 1 раз в сутки. При применении в комбинации с инсулином или препаратом секретагогом инсулина может потребоваться снижение доз инсулина или секретагога инсулина для снижения риска гипогликемии. У пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови (ОЦК) рекомендуется скорректировать это состояние до начала терапии. В случае пропуска дозы её необходимо принять как можно скорее после того, как пациент вспомнит об этом; не следует принимать 2 дозы в один день. В случае затруднений с глотанием таблетку можно разломить или измельчить (лекарственная форма немедленного высвобождения) [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек: рекомендуется оценивать функцию почек до начала терапии и периодически в процессе лечения (чаще у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или КлКр ниже 60 мл/мин). Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² или КлКр менее 45 мл/мин. У пациентов с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² приём следует начинать с 5 мг с последующим увеличением дозы до 15 мг по мере необходимости для гликемического контроля. Приём следует прекратить, если рСКФ устойчиво меньше 30 мл/мин/1,73 м² или КлКр устойчиво меньше 30 мл/мин. Препарат не следует применять у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, с терминальной стадией почечной недостаточности или находящихся на диализе [2].

Пациенты с печёночной недостаточностью: коррекция дозы для лёгкой или средней степени тяжести не требуется; применение при тяжёлой степени не изучалось и не рекомендуется [1, 2].

Пациенты со сниженным ОЦК: рекомендуется скорректировать это состояние до начала приёма [1, 2].

Лица пожилого возраста (≥65 лет): коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется; следует учитывать возможность снижения функции почек и/или ОЦК [1, 2].

Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [1, 2].

Инфекции и инвазии

Вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции половых органов у женщин — Очень часто

Кандидозный баланит и другие грибковые инфекции половых органов у мужчин — Часто

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Часто

Диабетический кетоацидоз — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Снижение объёма циркулирующей крови (ОЦК) — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащённое мочеиспускание (включая поллакиурию, императивные позывы к мочеиспусканию, полиурию, усиление диуреза, никтурию) — Часто

Дизурия, повышение концентрации креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Вульвовагинальный зуд — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Жажда (включая жажду и полидипсию) — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Изменение концентрации липидов сыворотки крови, повышение концентрации гемоглобина, повышение концентрации азота мочевины крови (АМК) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. При однократном пероральном приёме доз до 300 мг и многократных доз до 100 мг ежедневно в течение 2 недель у здоровых добровольцев не было выявлено никаких признаков токсичности эртуглифлозина; не выявлено потенциальных острых симптомов и признаков передозировки [1, 2].

Лечение. В случае передозировки следует применять обычные поддерживающие меры (удаление невсосавшегося вещества из ЖКТ, клинический мониторинг, поддерживающее лечение на основании клинического состояния пациента). Удаление эртуглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось [1, 2].

Диуретики

Эртуглифлозин может усиливать диуретический эффект диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и гипотензии [1, 2].

Инсулин и препараты секретагоги инсулина

Известно, что инсулин и секретагоги инсулина (например, производные сульфонилмочевины) вызывают гипогликемию. Эртуглифлозин может увеличить риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или секретагогами инсулина. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или секретагога инсулина [1, 2].

Индукторы UGT и CYP450 (рифампицин и другие)

Введение многократных доз рифампицина (индуктора UGT и CYP) снижает AUC и Cmax эртуглифлозина на 39 % и 15 % соответственно; это снижение экспозиции не считается клинически значимым, и корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта от взаимодействия с другими индукторами (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) не ожидается [1, 2].

Симвастатин

Совместное применение симвастатина и эртуглифлозина приводило к увеличению AUC и Cmax симвастатина на 24 % и 19 % соответственно, а также AUC и Cmax симвастатиновой кислоты на 30 % и 16 % соответственно. Механизм повышения параметров симвастатина неизвестен и не является результатом ингибирования ОАТР эртуглифлозином; данное повышение не расценивается как клинически значимое [1, 2].

Исследования по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев при приёме однократной дозы позволяют предположить, что ситаглиптин, метформин, глимепирид не изменяют фармакокинетику эртуглифлозина, а эртуглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, метформина и глимепирида [1, 2].

Гипотензия/снижение ОЦК. Эртуглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению ОЦК. После начала приёма может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² или КлКр <60 мл/мин), пожилого возраста (≥65 лет), принимающих диуретики, или получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе. Перед началом терапии необходимо оценить ОЦК и при необходимости провести его коррекцию, наблюдать за признаками и симптомами его снижения. При наличии состояний, приводящих к потере жидкости (например, заболевания ЖКТ), рекомендуется тщательный мониторинг ОЦК и электролитов (физикальное обследование, измерение АД, лабораторная диагностика, включая гематокрит); следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии до коррекции потери жидкости [1, 2].

Диабетический кетоацидоз (ДКА). Редкие случаи ДКА, включая жизнеугрожающие и летальные, зарегистрированы в клинических исследованиях и пострегистрационный период у пациентов, получавших ингибиторы НГЛТ2, включая эртуглифлозин, в ряде случаев с только умеренно повышенной концентрацией глюкозы крови (ниже 14 ммоль/л). Следует оценивать риск ДКА при неспецифических симптомах (тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднённое дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость) независимо от уровня глюкозы крови. При подозрении на ДКА или диагностированном ДКА лечение следует немедленно прекратить. Лечение должно быть прервано у пациентов, госпитализированных для обширных хирургических процедур или в связи с серьёзными острыми заболеваниями, и может быть возобновлено после стабилизации состояния. К пациентам с повышенным риском ДКА относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (включая латентный аутоиммунный диабет взрослых, панкреатит в анамнезе), состояниями, ограничивающими приём пищи, тяжёлой дегидратацией, снижением/повышением доз инсулина в связи с острыми заболеваниями, операцией или злоупотреблением алкоголем. Возобновление терапии ингибитором НГЛТ2 после ДКА в анамнезе не рекомендуется, за исключением случаев устранения чётко установленного провоцирующего фактора. Эртуглифлозин не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа [1, 2].

Ампутации нижних конечностей. В исследовании VERTIS CV сообщалось о нетравматических ампутациях нижних конечностей (преимущественно пальцев стопы) с частотой 2,0 %, 2,1 % и 1,6 % при применении эртуглифлозина 5 мг, 15 мг и плацебо соответственно. Неизвестно, является ли это класс-эффектом ингибиторов НГЛТ2. Важно консультировать пациентов с сахарным диабетом по вопросам регулярного профилактического ухода за ногами [1, 2].

Нарушение функции почек. Эффективность эртуглифлозина для гликемического контроля снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует при тяжёлой степени (см. раздел 18) [1, 2].

Гипогликемия при одновременном приёме с инсулином или секретагогами инсулина. См. раздел 21 [1, 2].

Грибковые инфекции половых органов. Эртуглифлозин повышает риск грибковых инфекций половых органов, чаще у пациентов с такими инфекциями в анамнезе и у необрезанных мужчин; требуется тщательное наблюдение и соответствующее лечение [1, 2].

Инфекции мочевыводящих путей. Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыводящих путей; во время лечения пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временного прекращения приёма [1, 2].

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). В постмаркетинговый период у пациентов, принимавших ингибиторы НГЛТ2, зарегистрированы случаи данного редкого, но серьёзного и потенциально опасного для жизни состояния, требующего срочного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью при сочетании боли, болезненности, эритемы или отёка в области гениталий/промежности с лихорадкой или недомоганием. При подозрении на гангрену Фурнье приём эртуглифлозина следует прекратить и начать немедленное лечение [1].

Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов может быть повышен риск снижения ОЦК и нарушения функции почек; частота нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, была выше по сравнению с более молодыми пациентами [1, 2].

Сердечная недостаточность. Отсутствует опыт клинических исследований эртуглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью класса III–IV по классификации NYHA [1, 2].

Лабораторные анализы мочи. В соответствии с механизмом действия результат анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих эртуглифлозин, будет положительным; для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы [1, 2].

Влияние на анализ содержания 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ). Мониторинг гликемического контроля с помощью данного анализа не рекомендуется, поскольку он не является надёжным способом оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ2 [1, 2].

Эртуглифлозин не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при приёме в комбинации с инсулином или секретагогами инсулина, а также о повышенном риске нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, таких как постуральное головокружение [1, 2].