АРЕПЛИВИР® (Areplivir)

На 1 флакон:

Порошок от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Восстановленный раствор

Прозрачный или опалесцирующий желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета раствор.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (EC50) 0,014-0,55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину, римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0,03-0,94 мкг/мл и 0,09-0,83 мкг/мл, соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе H5N1 и H7N9), ЕС50 составляет 0,06-3,53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC50 составляет 0,09-0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC50 в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на а ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на вив диапазоне от 11,7 до 41,2 % на у ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Абсорбция

При пероральном приеме фавипиравир легко всасывается в желудочнокишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) - 1,5 ч. При внутривенном введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг время достижения максимальной концентрации (Тmах) составляет от 1,85 до 2,05 ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от максимального значения концентрации фавипиравира в плазме (Сmах) носит линейный характер в диапазоне доз 400-1600 мг (г2=0,98). Зависимость вводимой дозы от площади под кривой «концентрация-время» с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (AUC0-t) носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг) (г2=0,97).

В клиническом исследовании I фазы лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 400 мг, 800 мг, при парентеральном введении время достижения максимальной концентрации (Cmax) составило 52,70±14,86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, а время достижения максимальной концентрации (Тmах) составило 14 часов (через 2 часа после второго введения). Значения AUC0-® и AUC0-t составили 554,63±319,12 мкг*ч/мл и 443,82±200,33 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.

Биотрансформация

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется до РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Элиминация

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество - в неизмененном виде. Период полувыведения фавипиравира после перорального применения (Т1/2) составляет около 5 ч.

После внутривенного введения однократно Т 1/2 фавипиравира изменяется линейно в диапазоне концентраций 400 мг-1800 мг от 1,62 до 3,37 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме пероральной формы фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения Сmах и AUC составили 1,5 раза и 1,8 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения Сmах и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2,1 раз и 6,3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥ 30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Cthrough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) препарат не изучался.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

- Гиперчувствительность к фавипиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®

- Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью)

- Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин)

- Беременность или планирование беременности

- Период грудного вскармливания

- Детский возраст до 18 лет.

- У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов)

- У пожилых пациентов

- У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью)

- У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥ 30 мл/мин).

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдались гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Лекарственный препарат АРЕПЛИВИР® противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

Применение лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, должно осуществляться в условиях стационара.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, рекомендуется следующий режим дозирования:

- по 1600 мг 2 раза в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза в день, соответственно, со 2-го по 10-й день терапии.

Введение препарата осуществляется внутривенно капельно в течение 2 ч. Лечение препаратом следует начинать сразу после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса (отрицательный результат ПЦР-исследования), если наступит ранее.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Приготовление концентрата:

В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 400 мг или 800 мг медленно по внутренней стенке добавляют 20 мл 0,9 % натрия хлорида. Флакон энергично встряхивают до полного растворения препарата. Ориентировочное время растворения 30 секунд, но не более 3 мин.

Необходимо убедиться в том, что весь препарат полностью растворился. В случае неполного растворения препарата перемешивание повторяют. Должен получиться прозрачный или опалесцирующий желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета раствор.

В таблице 1 представлены необходимое количество флаконов и объем требуемого концентрата на 1 пациента на 1 инфузию в зависимости от дозы.

Таблица 1. Количество порошка и объем требуемого концентрата

Приготовление раствора для инфузий:

Из флакона с 200 мл физиологического раствора (0,9 % раствора натрия хлорида) удаляют соответственно по 20, 40 или 80 мл раствора и замещают эти количества требуемым объемом восстановленного концентрата.

Для каждого введения подготавливается препарат в дозе 800 мг или 1600 мг в 200 мл физиологического раствора (0,9 % раствора натрия хлорида).

Краткое резюме по безопасности

В клиническом исследовании лекарственного препарата АРЕПЛИВИР®, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 400 мг, 800 мг, наиболее частыми нежелательными явлениями, возможно или вероятно связанными с применением препарата АРЕПЛИВИР®, были: повышение уровня аланинаминотрансферазы (15,1 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (6,6 %), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (3,8 %). Также зарегистрированы единичные случаи диареи и тошноты. Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствуют известным нежелательным реакциям фавипиравира, представленным в таблице 2. Зарегистрированные нежелательные явления в группе АРЕПЛИВИР® значимо не отличались по типу и частоте от таковых, наблюдавшихся в группе сравнения и, вероятно, были связаны с течением заболевания.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с гриппозной инфекцией (данные анализа в совокупности популяции, объединенной для оценки безопасности), представлены в таблице 2. Оценка частоты возникновения нежелательных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Таблица 2. Нежелательные реакции

*Зарегистрированы единичные случаи в клиническом исследовании препарата АРЕПЛИВИР®.

Сообщения о передозировке фавипиравиром отсутствуют.

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом P450, главным образом, метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой. Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и цитохром CYP2C8, но не индуцирует цитохром Р450.

Таблица 3. Межлекарственные взаимодействия

Лечение лекарственным препаратом АРЕПЛИВИР®, порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 400мг, 800 мг, предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. Поскольку в исследованиях фавипиравира на животных наблюдались смерть эмбрионов и тератогенность, лекарственный препарат АРЕПЛИВИР® нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

1. При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® и проконсультироваться с врачом.
2. При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.
3. При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема лекарственного препарата АРЕПЛИВИР® и в течение 7 дней после его окончания.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

По 592 мг или 1184 мг порошка во флаконы бесцветного стекла 1-го гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

По 1, 5, 6, 10, 12, 15, 20 флаконов с препаратом вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

По 48, 50 флаконов с приложением равного количества инструкций по медицинскому применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке (пачке/коробке). Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.