Фавипиравир (Favipiravir)

Механизм действия. Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на ДНК-полимеразу-α человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на ДНК-полимеразу-β и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % на ДНК-полимеразу-γ человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для РНК-полимеразы II человека составила 905 мкмоль/л.

Противовирусная активность in vitro. Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (EC₅₀) 0,014–0,55 мкг/мл). Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС₅₀ составляет 0,03–0,94 мкг/мл и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе H5N1 и H7N9), ЕС₅₀ составляет 0,06–3,53 мкг/мл. Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC₅₀ составляет 0,09–0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается. Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Резистентность. После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Всасывание. При пероральном приеме фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 1,5 ч.

При внутривенном введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400–1800 мг Tmax составляет от 1,85 до 2,05 ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от максимального значения концентрации фавипиравира в плазме (Cmax) носит линейный характер в диапазоне доз 400–1600 мг (r² = 0,98). Зависимость вводимой дозы от площади под кривой «концентрация-время» с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (AUC₀-t) носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400–1800 мг) (r² = 0,97). В клиническом исследовании I фазы при парентеральном введении Cmax составила 52,70 ± 14,86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, Tmax составило 14 часов (через 2 часа после второго введения); значения AUC₀-∞ и AUC₀-t составили 554,63 ± 319,12 мкг·ч/мл и 443,82 ± 200,33 мкг·ч/мл соответственно [3,4,5].

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 54 %. При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму и в грудное молоко.

Биотрансформация. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется до РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Элиминация. В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество — в неизмененном виде. Период полувыведения (T₁/₂) после перорального применения составляет около 5 ч. После однократного внутривенного введения T₁/₂ фавипиравира изменяется линейно в диапазоне доз 400–1800 мг от 1,62 до 3,37 ч [3,4,5].

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥ 30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Cthrough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) препарат не изучался. При приеме пероральной формы фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд–Пью) увеличения Cmax и AUC составили 1,5 раза и 1,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд–Пью) эти увеличения составляли 2,1 раза и 6,3 раза соответственно.

• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

• Гиперчувствительность к фавипиравиру
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд–Пью)
• Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин)
• Беременность или планирование беременности
• Грудное вскармливание
• Детский возраст до 18 лет [2,3,4,5]

• У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов)
• У пожилых пациентов
• У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд–Пью)
• У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥ 30 мл/мин)

Беременность. В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньших, наблюдались гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность. Фавипиравир противопоказан беременным и предположительно беременным женщинам, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. Пациентов следует проинструктировать, что при вероятной беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Лактация. Фавипиравир противопоказан в период грудного вскармливания. При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

Данные о влиянии фавипиравира на фертильность человека в источниках не представлены.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата женщинам, способным к деторождению (в том числе находящимся в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения; повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата. Необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам. Пациентам-мужчинам дополнительно необходимо не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг (взрослые): Внутрь, за 30 мин до еды. Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, рекомендуется следующий режим дозирования: пациенты с массой тела < 75 кг — по 1600 мг 2 раза в 1-й день терапии, далее по 600 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день терапии; пациенты с массой тела ≥ 75 кг — по 1800 мг 2 раза в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день терапии [1,2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл; лиофилизат и порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 400 мг и 800 мг (взрослые): Применение осуществляется в условиях стационара. Введение внутривенно капельно в течение 2 ч. Рекомендуемый режим дозирования: по 1600 мг 2 раза в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза в день со 2-го по 10-й день терапии [3,4,5].

Продолжительность курса (все формы): Прием препарата должен осуществляться на основании клинической картины и/или после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики. Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (для пероральных форм — два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 часов).

Приготовление раствора для инфузий: Для концентрата 40 мг/мл — из флакона с 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида удаляют 40 или 20 мл раствора и замещают эти количества требуемым количеством препарата; для каждого введения подготавливается препарат в дозе 1600 мг или 800 мг в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида [3]. Для лиофилизата и порошка — в 1 флакон медленно по внутренней стенке добавляют 0,9 % раствор натрия хлорида (20 мл на флакон 400 мг, 40 мл на флакон 800 мг для лиофилизата; 20 мл на флакон 400 мг или 800 мг для порошка), энергично встряхивают до полного растворения (ориентировочно 30 секунд, но не более 3 мин); полученный концентрат вводят взамен эквивалентного объема, удаленного из флакона с 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида [4,5].

Дети: Безопасность и эффективность фавипиравира у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Фавипиравир противопоказан детям в возрасте до 18 лет [2,3,4,5].

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Полип гортани — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Часто [1,2,3,4,5]

Лейкопения — Часто [1,2,3,4,5]

Лейкоцитоз — Редко [1,2,3,4,5]

Моноцитоз — Редко [1,2,3,4,5]

Ретикулоцитопения — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны иммунной системы

Сыпь — Нечасто [1,2,3,4,5]

Экзема — Редко [1,2,3,4,5]

Зуд — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия — Часто [1,2,3,4,5]

Гипертриглицеридемия — Часто [1,2,3,4,5]

Глюкозурия — Нечасто [1,2,3,4,5]

Гипокалиемия — Редко [1,2,3,4,5]

Психические нарушения

Аномальное поведение — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны нервной системы

Вертиго — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Редко [1,2,3,4,5]

Боль в глазах — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны сердца

Наджелудочковые экстрасистолы — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны сосудов

Гематома — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхиальная астма — Редко [1,2,3,4,5]

Боль в горле — Редко [1,2,3,4,5]

Ринит — Редко [1,2,3,4,5]

Назофарингит — Редко [1,2,3,4,5]

Боль в грудной клетке — Редко [1,2,3,4,5]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто [1,2,3,4,5]

Тошнота — Нечасто [1,2,3,4,5]

Рвота — Нечасто [1,2,3,4,5]

Боль в животе — Нечасто [1,2,3,4,5]

Дискомфорт в животе — Редко [1,2,3,4,5]

Язва двенадцатиперстной кишки — Редко [1,2,3,4,5]

Кровянистый стул — Редко [1,2,3,4,5]

Гастрит — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушение вкусовой чувствительности — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Часто [1,2,3,4,5]

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто [1,2,3,4,5]

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Часто [1,2,3,4,5]

Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) — Редко [1,2,3,4,5]

Повышение концентрации билирубина в крови — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гиперпигментация — Редко [1,2,3,4,5]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Редко [1,2,3,4,5]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) — Редко [1,2,3,4,5]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Симптомы. Сообщения о передозировке фавипиравиром отсутствуют.

Лечение. Данные о специфической терапии передозировки в источниках отсутствуют. При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия.

Фавипиравир не метаболизируется цитохромом P450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой. Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует цитохром Р450.

Пиразинамид

Гиперурикемия. Дополнительно повышается реабсорбция мочевой кислоты в почечных канальцах.

Репаглинид

Может повыситься концентрация репаглинида в крови, возможно развитие нежелательных реакций на репаглинид. Ингибирование CYP2C8 приводит к повышению концентрации репаглинида в крови.

Теофиллин

Концентрация фавипиравира в крови может повыситься, возможно развитие нежелательных реакций на фавипиравир. Взаимодействие с ксантиноксидазой может привести к повышению концентрации фавипиравира в крови.

Фамцикловир, сулиндак

Эффективность данных лекарственных препаратов может быть снижена. Ингибирование фавипиравиром альдегидоксидазы может привести к снижению концентрации активных форм данных препаратов в крови.

Женщины, способные к деторождению. При назначении препарата женщинам, способным к деторождению (в том числе находящимся в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Мужчины, способные к деторождению. При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата пациентам-мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов-мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

Грудное вскармливание. При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.

Подагра и гиперурикемия. У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе препарат следует применять с осторожностью, поскольку возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов.

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста, пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд–Пью) и у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥ 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью.

Условия применения парентеральных форм. Лечение концентратом, лиофилизатом и порошком для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача [3,4,5].

Фармаконадзор. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [2,3,4,5]. Фавипиравир в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг» оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].