АРДУАН® (Arduan)

Действующее вещество: пипекурония бромид.

Каждый флакон содержит 4 мг пипекурония бромида.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Лиофилизат:

Маннитол,

хлористоводородной кислоты раствор 10%,

натрия гидроксида раствор 10%,

Растворитель:

натрия хлорид,

вода для инъекций,

хлористоводородной кислоты раствор 10%,

натрия гидроксида раствор 10%.

Лиофилизат: белый или почти белый лиофилизат.

Растворитель: бесцветный прозрачный раствор.

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Препарат Ардуан является недеполяризирующим миорелаксантом длительного действия. За счет конкурентной связи с н-холинорецепторами, расположенными на концевой пластинке нервно-мышечного синапса скелетных мышц, блокирует передачу сигнала от нервных окончаний к мышечным волокнам. Его антидотами являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний). В отличии от деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолин) не вызывает мышечной фасцикуляции. Не оказывает гормонального действия.

Даже в дозах, в несколько раз превосходящих его эффективную дозу, необходимую для 90% снижения мышечной сократимости (ЕD₉₀), не оказывает ганглиоблокирующей, м-холиноблокирующей и симпатомиметической активности.

По данным исследований, при сбалансированной анестезии дозы ЕD₅₀ и ЕD₉₀ пипекурония бромида составляют 0,03 и 0,05 мг/кг массы тела соответственно.

Доза, равная 0,05 мг/кг массы тела, обеспечивает 40–50-минутную мышечную релаксацию во время различных операций.

Максимальное действие пипекурония бромида зависит от дозы и наступает через 1,5–5 мин. Эффект развивается быстрее всего при дозах, равных 0,07–0,08 мг/кг массы тела.

Дальнейшее увеличение дозы сокращает время, необходимое для развития эффекта, и существенно продлевает действие препарата

Распределение

При внутривенном введении начальный объем распределения (V_dc) составляет 110 мл/кг массы тела, объем распределения в фазе насыщения (V_dss) достигает 300 ± 78 мл/кг, плазменный клиренс (CI) примерно равен 2,4 ± 0,5 мл/мин/кг, средний период полувыведения (T_1/2β) составляет 121 ± 45 мин, среднее время нахождения в плазме крови (MRT) ‒ 140 мин.

При повторном введении поддерживающих доз кумулятивный эффект несущественен, если в момент 25% восстановления исходной мышечной сократимости использованы дозы 0,01– 0,02 мг/кг.

Проникает через плацентарный барьер.

Элиминация

Выводится в основном почками, при этом 56% препарата – в первые 24 часа. Одна треть выводится в неизменном виде, а остальное количество – в форме 3-дезацетил-пипекурония бромида.

По данным доклинических исследований печень также участвует в элиминации пипекурония бромида. Выводится с желчью в незначительных количествах. В исследовании с небольшим числом участников с циррозом печени значимых отличий по фармакокинетическим параметрам выявлено не было; время до начала развития нервномышечной блокады оказалось больше, продолжительность действия и период элиминации без изменений в сравнении с пациентами без цирроза печени.

Данные доклинической безопасности

В доклинических исследованиях изменений, имеющих отношение к потенциалу безопасности пипекурония, выявлено не было.

Препарат Ардуан применяется у взрослых и детей старше 3 месяцев в следующих ситуациях:

эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной мускулатуры при общей анестезии в ходе различных хирургических операций, требующих более чем 20–30-минутную миорелаксацию и в условиях искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

- Гиперчувствительность к пипекурония бромиду и/или брому, или к любому из вспомогательных веществ;

- возраст до 3 месяцев.

Беременность

Клинических исследований для доказательства безопасности применения пипекурония бромида у беременных и плода недостаточно. Применение препарата при беременности не рекомендуется. Через плаценту проникает лишь минимальное количество препарата и выявляется в крови пуповины.

Лактация

Клинических данных по безопасному использованию пипекурония бромида в период грудного вскармливания недостаточно. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Кесарево сечение

В случае применения для общей анестезии при кесаревом сечении пипекурония бромид не изменяет показатели шкалы Апгар, мышечный тонус и кардиоваскулярную адаптацию новорожденных.

Режим дозирования

Как и в случае с другими недеполяризующими миорелаксантами, дозу препарата подбирают для каждого пациента индивидуально с учетом типа анестезии, предполагаемой длительности хирургического вмешательства, возможных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, применяемых до или во время анестезии, сопутствующих заболеваний и общего состояния пациента.

Рекомендуется применять стимулятор периферических нервных волокон для обеспечения контроля нервно-мышечного блока.

После первичного внутривенного болюсного введения препарат Ардуан вводится внутривенно дробно в дозах, необходимых для поддержания миорелаксации.

Как и случае с другими миорелаксантами, введение препарата Ардуан должно проводиться только опытными специалистами или под их непосредственным контролем, при наличии необходимого оборудования для проведения ИВЛ.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей старше 14 лет:

- начальная доза для интубации и последующего хирургического вмешательства: 0,06–0,10 мг/кг массы тела (в зависимости от длительности операции, свойств препарата, применяемого для общей анестезии, и индивидуальных особенностей пациента), обеспечивает хорошие/отличные условия для интубации в течение 150–180 сек, при этом длительность мышечной релаксации 60–90 мин;

- начальная доза для миорелаксации при интубации с использованием суксаметония: 0,05 мг/кг, обеспечивает 30–60-минутную миорелаксацию;

- поддерживающая доза: 0,01–0,02 мг/кг, обеспечивает 30–60-минутную миорелаксацию во время хирургической операции.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При хронической почечной недостаточности не рекомендуется применять дозы, превышающие 0,04 мг/кг (в больших дозах возможно увеличение продолжительности миорелаксации).

При хронической почечной недостаточности величина вводимой дозы определяется значениями клиренса креатинина (КК): при КК ниже 100 мл/мин вводят 85 мкг/кг, при КК ниже 80 мл/мин ‒ 70 мкг/кг, при КК ниже 60 мл/мин ‒ 55 мкг/кг, при КК менее 40 мл/мин ‒ 50 мкг/кг.

Увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады

Пациенты с избыточной массой тела

При избыточном весе и ожирении возможно продление действия, поэтому следует применять дозу, рассчитанную на идеальный вес.

Одновременное применение с ингаляционными средствами для наркоза

Доза препарата Ардуан может быть снижена.

Эндотрахеальная интубация после введения сукцинилхолина

Введение препарата Ардуан возможно только после исчезновения клинических признаков действия сукцинилхолина. Подобно другим недеполяризующим миорелаксантам, введение препарата Ардуан после деполяризующего миорелаксанта может привести к сокращению времени, необходимого для развития нервно-мышечной блокады, и к увеличению максимальной продолжительности действия.

Дети

В возрасте от 3 до 12 мес. – 0,04 мг/кг (обеспечивает мышечную релаксацию продолжительностью от 10 до 44 мин);

от 1 года до 14 лет – 0,05–0,06 мг/кг (мышечная релаксация – от 18 до 52 мин).

Прекращение эффекта

В момент 80–85% блокады, измеряемой с помощью стимулятора периферических нервных волокон, или в момент частичной блокады, определяемой по клиническим признакам, применение атропина (0,5–1,25 мг) в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1–3 мг) или галантамином (10–30 мг) прекращает миорелаксирующее действие препарата.

Способ применения

Препарат вводят только внутривенно!

Инструкция по приготовлению раствора.

Непосредственно перед введением содержимое ампулы разводят прилагаемым растворителем. Препарат Ардуан запрещается смешивать с другими растворами или препаратами в одном шприце или системе для введения.

Следует применять только свежеприготовленный раствор.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств – членов Евразийского экономического союза.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные реакции недеполяризующих миорелаксантов как класса ‒ это удлинение фармакологического действия на более продолжительный период времени, чем необходимо для хирургического вмешательства и анестезии. Клинические проявления могут варьироваться от слабости скелетных мышц до их глубокого и длительного паралича, что может привести к дыхательной недостаточности (апноэ).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения:

Очень часто: ≥ 1/10

Часто: от ≥ 1/100 до <1/10

Нечасто: от ≥ 1/1000 до <1/100

Редко: от ≥ 1/10000 до <1/1000

Очень редко: <1/10000

Частота неизвестна: на основании имеющихся данных оценить невозможно.

*Анафилактические и анафилактоидные реакции иногда могут возникать при применении недеполяризующих миорелаксантов. Хотя при применении пипекурония бромида было зарегистрировано лишь несколько случаев возникновения анафилактических реакций, следует приготовить препараты и аппаратуру для купирования анафилактической реакции. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе аллергической реакции к другим миорелаксантам, поскольку между недеполяризующими миорелаксантами может сформироваться перекрестная аллергия. Высвобождение гистамина и гистаминоподобные реакции: пипекурония бромид не высвобождает гистамин.

** Пипекурония бромид вызывает легкий гемодинамический эффект возможно из-за слабовыраженного кардиоселективного и ваголитического эффекта. При применении в дозе до 0,1 мг/кг массы тела не отмечено ганглиоблокирующего или ваголитического действия, только слабовыраженные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления, брадикардия), особенно при одновременном применении галотана или фентанила при введении в наркоз.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Продолжительный паралич скелетной мускулатуры и апноэ, выраженное снижение артериального давления, шок.

Лечение

В случае передозировки или затянувшегося нервно-мышечного блока ИВЛ продолжают до восстановления спонтанного дыхания. В начале восстановления спонтанного дыхания в качестве антидота вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, эдрофония хлорид): атропин 0,5–1,25 мг в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1–3 мг) или галантамином (10–30 мг). До восстановления удовлетворительного спонтанного дыхания следует проводить тщательный контроль дыхательной функции.

Ингаляционные анестетики (галотан, метоксифлуран, эфир диэтиловый, энфлуран, изофлуран, циклопропан), анестезирующие средства для внутривенного введения (кетамин, фентанил, пропанидид, барбитураты, этомидат, у-гидроксимасляная кислота), деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты, некоторые антибиотики (аминогликозиды, производные нитроимидазола, в т.ч. метронидазол, тетрациклины, бацитрацин, капреомицин, клиндамицин, полимиксины, в т.ч. колистин, линкомицин, амфотерицин В), цитратные антикоагулянты, минералокортикоиды и глюкокортикостероиды, диуретики, в т.ч. буметанид, ингибиторы карбоангидразы, этакриновая кислота, кортикотропин, альфа- и бета-адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), гуанидин, протамина сульфат, фенитоин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, соли магния, прокаинамид, хинидин, лидокаин и прокаин для внутривенного введения усиливают и/или удлиняют действие.

Препараты, снижающие концентрацию калия в крови, усугубляют угнетение дыхания (вплоть до его остановки).

Опиоидные анальгетики усиливают угнетение дыхания. Высокие дозы суфентанила снижают потребность в высоких начальных дозах недеполяризующих миорелаксантов.

Недеполяризующие миорелаксанты предупреждают или снижают ригидность мышц, вызываемую высокими дозами опиоидных анальгетиков (в т.ч. алфентанилом, фентанилом, суфентанилом). Не снижает риск брадикардии и артериальной гипотензии, вызванных опиоидными анальгетиками (особенно на фоне вазодилататоров и/или бетаадреноблокаторов).

Во время интубации с суксаметонием препарат вводят после исчезновения клинических признаков действия суксаметония. Как и в случае с другими недеполяризирующими миорексантами введение препарата может сократить время, необходимое для наступления миорелаксации, и увеличить продолжительность максимального эффекта.

При длительном предварительном применении до хирургического вмешательства глюкокортикостероидов, неостигмина метилсульфата, эдрофония хлорида, пиридостигмина бромида, норэпинефрина, азатиоприна, эпинефрина, теофиллина, калия хлорида, натрия хлорида, кальция хлорида возможно ослабление эффекта.

Деполяризующие миорелаксанты могут как усиливать, так и ослаблять действие пипекурония бромида (зависит от дозы, времени применения и индивидуальной чувствительности).

Доксапрам временно маскирует остаточные эффекты миорелаксантов.

Из-за возможной преципитации следует избегать смешивания пипекурония бромида с другими растворами для инъекций или инфузий.

Несовместимость

Препарат Ардуан запрещается смешивать с другими растворами или препаратами в одном шприце или системе для введения.

Применяют исключительно в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения ИВЛ и в присутствии специалиста по проведению ИВЛ ввиду воздействия препарата на дыхательную мускулатуру.

Необходим тщательный контроль во время операции и в раннем послеоперационном периоде для поддержания жизненных функций до полного восстановления мышечной сократимости.

При расчете дозы следует учитывать применяемую технику анестезии, возможные взаимодействия с лекарственными препаратами, вводимыми до или во время анестезии, состояние и чувствительность пациента.

В медицинской литературе описаны случаи анафилактической и анафилактоидной реакций при применении миорелаксантов. Хотя при применении пипекурония бромида было зарегистрировано лишь несколько случаев возникновения анафилактических реакций, препарат можно применять исключительно в условиях, позволяющих незамедлительно приступить к лечению таких состояний.

Следует соблюдать повышенную осторожность при применении препарата при наличии в анамнезе пациента анафилактической реакции, вызванной каким-либо миорелаксантом из-за возможной перекрестной аллергии.

Дозы препарата, вызывающие миорелаксацию, не обладают существенным кардиоваскулярным эффектом и практически не вызывают брадикардию.

Применение и доза м-холиноблокаторов в целях премедикации подлежит тщательной предварительной оценке; следует также учесть стимулирующее влияние на n.vagus других, одновременно используемых лекарственных препаратов и типа операции.

Во избежание относительной передозировки препарата и обеспечения соответствующего контроля за восстановлением мышечной активности рекомендуется применять стимулятор периферических нервных волокон.

Пациентам с расстройствами нервно-мышечной передачи, ожирением, почечной недостаточностью (продлевает действие препарата и время постнаркозной депрессии), заболеваниями печени и желчевыводящих путей, при указаниях в анамнезе на перенесенный полиомиелит необходимо назначать препарат в меньших дозах.

Данные о применении препарата Ардуан у пациентов с нарушением функции печени ограничены. При нарушении функции печени, применение препарата Ардуан возможно только в случаях, когда потенциальная польза перевешивает возможные риски.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миастенией (в том числе миастения gravis, синдром Итона-Ламберта) из-за возможного в таких случаях как усиления, так и ослабления действия препарата. Небольшие дозы препарата при тяжелой миастении или синдроме Итона-Ламберта могут вызвать значительно выраженный эффект. Таким пациентам препарат назначают в очень низких дозах после тщательной оценки потенциального риска.

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью, отечным синдромом, повышением объема циркулирующей крови, при злокачественной гипертермии, угнетении дыхания, а также у пациентов в возрасте до 14 лет.

Некоторые состояния (гипокалиемия, дигитализация, гипермагниемия, прием диуретиков, гипокальциемия, гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия, гипотермия) могут способствовать удлинению или усилению эффекта.

Перед началом анестезии следует провести коррекцию электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния и устранить дегидратацию.

Подобно другим миорелаксантам препарат может снижать активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.

Поскольку соли магния усиливают нервно-мышечную блокаду, у женщин, получающих сульфат магния для лечения токсикоза, обратимость нервно-мышечной блокады, вызванной введением миорелаксантов, может быть нарушена. В этом случае рекомендуется применять стимулятор периферических нервных волокон.

Дети

Эффективность и безопасность применения в неонатальном периоде не изучены. Терапевтический эффект у грудных детей от 3 мес до 1 года практически не отличается от такового у взрослых. Дети в возрасте от 1 года до 14 лет менее чувствительны к пипекурония бромиду и продолжительность терапевтического эффекта у них короче, чем у взрослых и грудных детей (младше 1 года).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной ампуле растворителя, то есть по сути, «не содержит натрия».

В течение 24 ч после полного восстановления нервно-мышечной проводимости не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

10 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла (1 гидролитический класс) содержат 4 мг пипекурония бромида; 2 мл растворителя в бесцветной стеклянной ампуле (1 гидролитический класс), 5 флаконов и 5 ампул в картонном поддоне, 5 картонных поддонов с листком-вкладышем в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

При температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для внутривенного введения следует использовать немедленно.

3 года.