Пипекурония бромид (Pipecuronium)

Механизм действия. Пипекурония бромид является недеполяризующим миорелаксантом длительного действия. За счёт конкурентной связи с н-холинорецепторами, расположенными на концевой пластинке нервно-мышечного синапса скелетных мышц, блокирует передачу сигнала от нервных окончаний к мышечным волокнам. Антидотами являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний). В отличие от деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолин) не вызывает мышечной фасцикуляции. Не оказывает гормонального действия. Даже в дозах, в несколько раз превосходящих эффективную дозу, необходимую для 90% снижения мышечной сократимости (ED₉₀), не оказывает ганглиоблокирующей, м-холиноблокирующей и симпатомиметической активности.

Фармакодинамические эффекты. По данным исследований, при сбалансированной анестезии дозы ED₅₀ и ED₉₀ пипекурония бромида составляют 0,03 и 0,05 мг/кг массы тела соответственно. Доза 0,05 мг/кг массы тела обеспечивает 40–50-минутную мышечную релаксацию во время различных операций. Максимальное действие пипекурония бромида зависит от дозы и наступает через 1,5–5 мин. Эффект развивается быстрее всего при дозах 0,07–0,08 мг/кг массы тела. Дальнейшее увеличение дозы сокращает время, необходимое для развития эффекта, и существенно продлевает действие препарата.

Сердечно-сосудистые эффекты. Пипекурония бромид вызывает лёгкий гемодинамический эффект, возможно из-за слабовыраженного кардиоселективного и ваголитического эффекта. При применении в дозе до 0,1 мг/кг массы тела не отмечено ганглиоблокирующего или ваголитического действия; наблюдаются только слабовыраженные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления, брадикардия), особенно при одновременном применении галотана или фентанила при введении в наркоз. Дозы препарата, вызывающие миорелаксацию, не обладают существенным кардиоваскулярным эффектом и практически не вызывают брадикардию.

Гистамин. Пипекурония бромид не высвобождает гистамин.

Распределение. При внутривенном введении начальный объём распределения (Vdс) составляет 110 мл/кг массы тела, объём распределения в фазе насыщения (Vdss) достигает 300 ± 78 мл/кг, плазменный клиренс (Cl) составляет примерно 2,4 ± 0,5 мл/мин/кг, средний период полувыведения (T₁/₂β) — 121 ± 45 мин, среднее время нахождения в плазме крови (MRT) — 140 мин. При повторном введении поддерживающих доз кумулятивный эффект несущественен, если в момент 25% восстановления исходной мышечной сократимости использованы дозы 0,01–0,02 мг/кг. Проникает через плацентарный барьер; через плаценту проникает лишь минимальное количество препарата, выявляется в крови пуповины.

Биотрансформация. Одна треть препарата выводится в неизменном виде, остальное количество — в форме метаболита 3-дезацетил-пипекурония бромида. По данным доклинических исследований, печень участвует в элиминации пипекурония бромида.

Элиминация. Выводится преимущественно почками: 56% препарата — в первые 24 часа. Выводится с желчью в незначительных количествах.

Особые группы.

• Пациенты с нарушением функции почек. При хронической почечной недостаточности возможно увеличение продолжительности миорелаксации. Не рекомендуется применять дозы, превышающие 0,04 мг/кг. Доза определяется значением клиренса креатинина (КК): при КК ниже 100 мл/мин — 85 мкг/кг, при КК ниже 80 мл/мин — 70 мкг/кг, при КК ниже 60 мл/мин — 55 мкг/кг, при КК менее 40 мл/мин — 50 мкг/кг.
• Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании с небольшим числом участников с циррозом печени значимых отличий по фармакокинетическим параметрам выявлено не было; время до начала развития нервно-мышечной блокады оказалось больше, продолжительность действия и период элиминации без изменений в сравнении с пациентами без цирроза печени.
• Дети. Терапевтический эффект у грудных детей от 3 мес до 1 года практически не отличается от такового у взрослых. Дети в возрасте от 1 года до 14 лет менее чувствительны к пипекурония бромиду, и продолжительность терапевтического эффекта у них короче, чем у взрослых и грудных детей (младше 1 года).

• Гиперчувствительность к пипекурония бромиду и/или брому.
• Возраст до 3 месяцев.

• Нарушения нервно-мышечной передачи (миастения gravis, синдром Итона-Ламберта).
• Ожирение (возможно продление действия, рекомендуется расчёт дозы на идеальный вес).
• Почечная недостаточность (продлевает действие препарата и время постнаркозной депрессии).
• Заболевания печени и желчевыводящих путей.
• Указания в анамнезе на перенесённый полиомиелит.
• Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, отёчный синдром, повышение объёма циркулирующей крови.
• Злокачественная гипертермия.
• Угнетение дыхания.
• Дети в возрасте до 14 лет.
• Состояния, которые могут способствовать удлинению или усилению эффекта: гипокалиемия, дигитализация, гипермагниемия, приём диуретиков, гипокальциемия, гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия, гипотермия.
• Наличие в анамнезе анафилактической реакции на любой миорелаксант (возможна перекрёстная аллергия).
• Женщины, получающие сульфат магния для лечения токсикоза (соли магния усиливают нервно-мышечную блокаду).

Беременность. Клинических исследований для доказательства безопасности применения пипекурония бромида у беременных и плода недостаточно. Применение препарата при беременности не рекомендуется. Через плаценту проникает лишь минимальное количество препарата и выявляется в крови пуповины. В случае применения для общей анестезии при кесаревом сечении пипекурония бромид не изменяет показатели шкалы Апгар, мышечный тонус и кардиоваскулярную адаптацию новорождённых [1].

Лактация. Клинических данных по безопасному использованию пипекурония бромида в период грудного вскармливания недостаточно. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется [1].

Данные о влиянии пипекурония бромида на фертильность в клинических источниках не представлены. В доклинических исследованиях изменений, имеющих отношение к потенциалу безопасности пипекурония, выявлено не было [1].

Препарат вводят только внутривенно. Вводить следует только после приготовления раствора согласно инструкции. Как и в случае с другими миорелаксантами, введение должно проводиться только опытными специалистами или под их непосредственным контролем, при наличии необходимого оборудования для проведения ИВЛ.

Рекомендуется применять стимулятор периферических нервных волокон для обеспечения контроля нервно-мышечного блока.

Взрослые и дети старше 14 лет: Дозу подбирают индивидуально с учётом типа анестезии, предполагаемой длительности хирургического вмешательства, возможных взаимодействий с другими ЛС, применяемых до или во время анестезии, сопутствующих заболеваний и общего состояния пациента.

• Начальная доза для интубации и последующего хирургического вмешательства: 0,06–0,10 мг/кг массы тела (в зависимости от длительности операции, свойств анестетика и индивидуальных особенностей пациента) — обеспечивает хорошие/отличные условия для интубации в течение 150–180 сек; длительность мышечной релаксации 60–90 мин.
• Начальная доза для миорелаксации при интубации с использованием суксаметония: 0,05 мг/кг — обеспечивает 30–60-минутную миорелаксацию.
• Поддерживающая доза: 0,01–0,02 мг/кг — обеспечивает 30–60-минутную миорелаксацию во время хирургической операции.

Дети:

• От 3 до 12 мес: 0,04 мг/кг (мышечная релаксация 10–44 мин).
• От 1 года до 14 лет: 0,05–0,06 мг/кг (мышечная релаксация 18–52 мин).

Пациенты с нарушением функции почек: При хронической почечной недостаточности не рекомендуется применять дозы, превышающие 0,04 мг/кг. Доза определяется значением КК: при КК ниже 100 мл/мин — 85 мкг/кг; при КК ниже 80 мл/мин — 70 мкг/кг; при КК ниже 60 мл/мин — 55 мкг/кг; при КК менее 40 мл/мин — 50 мкг/кг.

Пациенты с избыточной массой тела: При избыточном весе и ожирении возможно продление действия; следует применять дозу, рассчитанную на идеальный вес.

Одновременное применение с ингаляционными анестетиками: Доза пипекурония бромида может быть снижена.

Прекращение эффекта: В момент 80–85% блокады (по стимулятору периферических нервных волокон) или в момент частичной блокады по клиническим признакам применение атропина (0,5–1,25 мг) в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1–3 мг) или галантамином (10–30 мг) прекращает миорелаксирующее действие препарата.

Приготовление раствора: Непосредственно перед введением содержимое флакона растворяют в прилагаемом растворителе. Препарат запрещается смешивать с другими растворами или препаратами в одном шприце или системе для введения. Следует применять только свежеприготовленный раствор.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 до <1/10; нечасто — ≥1/1000 до <1/100; редко — ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Наиболее частые нежелательные реакции недеполяризующих миорелаксантов как класса — это удлинение фармакологического действия на более продолжительный период времени, чем необходимо для хирургического вмешательства и анестезии. Клинические проявления могут варьироваться от слабости скелетных мышц до их глубокого и длительного паралича, что может привести к дыхательной недостаточности (апноэ).

Симптомы. Продолжительный паралич скелетной мускулатуры и апноэ, выраженное снижение артериального давления, шок.

Лечение. В случае передозировки или затянувшегося нервно-мышечного блока ИВЛ продолжают до восстановления спонтанного дыхания. В начале восстановления спонтанного дыхания в качестве антидота вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы: атропин 0,5–1,25 мг в комбинации с неостигмина метилсульфатом (1–3 мг) или галантамином (10–30 мг). До восстановления удовлетворительного спонтанного дыхания следует проводить тщательный контроль дыхательной функции.

Ингаляционные анестетики. Галотан, метоксифлуран, эфир диэтиловый, энфлуран, изофлуран, циклопропан усиливают и/или удлиняют действие пипекурония бромида. Рекомендация: Снизить дозу пипекурония бромида при одновременном применении ингаляционных анестетиков; обеспечить мониторинг нейромышечной проводимости с помощью стимулятора периферических нервных волокон.

Анестетики для внутривенного введения. Кетамин, фентанил, пропанидид, барбитураты, этомидат, γ-гидроксимасляная кислота усиливают и/или удлиняют действие пипекурония бромида. Рекомендация: При совместном применении учитывать возможное усиление и пролонгирование нейромышечной блокады; обеспечить тщательный мониторинг; подбирать дозу пипекурония бромида индивидуально.

Недеполяризующие миорелаксанты. Другие недеполяризующие миорелаксанты усиливают и/или удлиняют действие пипекурония бромида. Рекомендация: Применять совместно с осторожностью; снизить дозы обоих препаратов; обеспечить непрерывный нейромышечный мониторинг.

Деполяризующие миорелаксанты. Деполяризующие миорелаксанты могут как усиливать, так и ослаблять действие пипекурония бромида (зависит от дозы, времени применения и индивидуальной чувствительности). При интубации с суксаметонием препарат вводят только после исчезновения клинических признаков действия суксаметония. Введение пипекурония бромида после суксаметония может сократить время, необходимое для наступления миорелаксации, и увеличить продолжительность максимального эффекта. Рекомендация: Вводить пипекурония бромид только после исчезновения клинических признаков действия суксаметония; тщательно контролировать нервно-мышечную проводимость.

Антибиотики. Некоторые антибиотики усиливают и/или удлиняют действие пипекурония бромида: аминогликозиды, производные нитроимидазола (в т. ч. метронидазол), тетрациклины, бацитрацин, капреомицин, клиндамицин, полимиксины (в т. ч. колистин), линкомицин, амфотерицин В. Рекомендация: При одновременном применении перечисленных антибиотиков обеспечить тщательный нейромышечный мониторинг; при необходимости скорректировать дозу пипекурония бромида.

Опиоидные анальгетики. Опиоидные анальгетики усиливают угнетение дыхания. Высокие дозы суфентанила снижают потребность в высоких начальных дозах недеполяризующих миорелаксантов. Недеполяризующие миорелаксанты предупреждают или снижают ригидность мышц, вызываемую высокими дозами опиоидных анальгетиков (в т. ч. алфентанилом, фентанилом, суфентанилом). Пипекурония бромид не снижает риск брадикардии и артериальной гипотензии, вызванных опиоидными анальгетиками (особенно на фоне вазодилататоров и/или бета-адреноблокаторов). Рекомендация: Применять совместно с осторожностью; усилить мониторинг дыхательной функции; при высоких дозах суфентанила снизить начальную дозу пипекурония бромида.

Препараты, снижающие уровень калия в крови. Препараты, снижающие концентрацию калия в крови, усугубляют угнетение дыхания (вплоть до его остановки). Сюда относятся: диуретики (в т. ч. буметанид, ингибиторы карбоангидразы, этакриновая кислота), цитратные антикоагулянты, минералокортикоиды и глюкокортикостероиды, кортикотропин. Рекомендация: Перед операцией провести коррекцию электролитного баланса; применять совместно только при крайней необходимости; обеспечить мониторинг уровня калия и нейромышечной проводимости.

Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов усиливают и/или удлиняют действие пипекурония бромида. Рекомендация: При совместном применении обеспечить нейромышечный мониторинг; при необходимости скорректировать дозу пипекурония бромида.

Соли магния. Соли магния усиливают нервно-мышечную блокаду. У женщин, получающих сульфат магния для лечения токсикоза, обратимость нервно-мышечной блокады может быть нарушена. Рекомендация: У пациентов, получающих соли магния, применять стимулятор периферических нервных волокон; снизить дозу пипекурония бромида; обеспечить готовность к антагонизации блокады.

Местные анестетики и антиаритмические препараты. Прокаинамид, хинидин, лидокаин и прокаин при внутривенном введении усиливают и/или удлиняют действие пипекурония бромида. Рекомендация: При совместном внутривенном применении обеспечить нейромышечный мониторинг; учитывать возможное усиление блокады.

Адрено- и симпатомиметики. При длительном предварительном применении норэпинефрина, эпинефрина возможно ослабление эффекта. Рекомендация: Учитывать возможное снижение эффективности пипекурония бромида у пациентов, длительно получавших катехоламины; корректировать дозу при необходимости.

Ингибиторы холинэстеразы. При длительном предварительном применении до хирургического вмешательства неостигмина метилсульфата, эдрофония хлорида, пиридостигмина бромида возможно ослабление эффекта. Рекомендация: При длительном предварительном применении ингибиторов холинэстеразы учитывать возможное снижение эффекта; для антагонизации блокады применять в сочетании с атропином.

Иммуносупрессоры и другие препараты, ослабляющие эффект. Азатиоприн при длительном предварительном применении может ослаблять действие пипекурония бромида. Также возможно ослабление при длительном применении теофиллина, калия хлорида, натрия хлорида, кальция хлорида, тиамина, фенитоина. Рекомендация: Учитывать возможное снижение интенсивности и продолжительности нейромышечной блокады; подбирать дозу под контролем нейромышечного мониторинга.

Прочие препараты, удлиняющие нейромышечную блокаду. Доксапрам временно маскирует остаточные эффекты миорелаксантов. Альфа- и бета-адреноблокаторы, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), гуанидин, протамина сульфат усиливают и/или удлиняют действие. Рекомендация: При применении перечисленных препаратов в периоперационном периоде обеспечить нейромышечный мониторинг; учитывать риск пролонгированной блокады.

Условия применения. Применяют исключительно в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения ИВЛ и в присутствии специалиста по проведению ИВЛ ввиду воздействия препарата на дыхательную мускулатуру.

Контроль нервно-мышечной блокады. Во избежание относительной передозировки и обеспечения соответствующего контроля за восстановлением мышечной активности рекомендуется применять стимулятор периферических нервных волокон. Необходим тщательный контроль во время операции и в раннем послеоперационном периоде до полного восстановления мышечной сократимости.

Анафилаксия. В медицинской литературе описаны случаи анафилактической и анафилактоидной реакций при применении миорелаксантов. Препарат можно применять исключительно в условиях, позволяющих незамедлительно приступить к лечению таких состояний. Следует соблюдать повышенную осторожность при применении препарата при наличии в анамнезе анафилактической реакции на какой-либо миорелаксант из-за возможной перекрёстной аллергии.

Гемодинамика. Дозы препарата, вызывающие миорелаксацию, не обладают существенным кардиоваскулярным эффектом. Применение и дозу м-холиноблокаторов в целях премедикации следует тщательно оценить; необходимо учесть стимулирующее влияние на n. vagus других одновременно применяемых ЛС и тип операции.

Электролитные нарушения. Перед началом анестезии следует провести коррекцию электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния и устранить дегидратацию. Состояния (гипокалиемия, дигитализация, гипермагниемия, приём диуретиков, гипокальциемия, гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия, гипотермия) могут способствовать удлинению или усилению эффекта.

Свёртывание крови. Подобно другим миорелаксантам, препарат может снижать активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.

Соли магния и токсикоз. Поскольку соли магния усиливают нервно-мышечную блокаду, у женщин, получающих сульфат магния для лечения токсикоза, обратимость нервно-мышечной блокады может быть нарушена. Рекомендуется применять стимулятор периферических нервных волокон.

Несовместимость. Из-за возможной преципитации следует избегать смешивания пипекурония бромида с другими растворами для инъекций или инфузий. Следует применять только свежеприготовленный раствор.

Применение у детей. Эффективность и безопасность применения в неонатальном периоде не изучены.

В течение 24 ч после полного восстановления нервно-мышечной проводимости не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].