Ардалева® (Ardaleva)

Состав на одну таблетку:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета со светло-желтым оттенком.

Онделопран является неселективным, сбалансированным по силе антагонистом мю-, каппа­ и дельта-опиоидных рецепторов. В отличие от классических опиоидных антагонистов, морфинанового химического класса, таких как налтрексон и налмефен, онделопран обнаруживает натрий-зависимый характер связывания с опиоидными рецепторами. Взаимодействуя с высококонсервативными остатками аспартата в трансмембранных доменах, ионы натрия способствуют неактивной конформации опиоидных рецепторов, к которой онделопран имеет максимальное сродство. Стабилизируя опиоидные рецепторы в неактивной конформации, онделопран не только предотвращает эффект агонистов, но также подавляет агонист-независимую (конститутивную) их активацию. Обратная агонистическая активность также подтверждается in vitro в культуре клеток, экспрессирующих клонированные опиоидные рецепторы человека, снижением базального уровня связывания [³⁵S]GTPyS в присутствии онделопрана.

Абсорбция (всасывание)

После приема внутрь, максимальная концентрация онделопрана в плазме достигается через 3 ч (Tmax). Биодоступность - 57%. Период полувыведения (T1/2) - 21 ч. Время достижения равновесной концентрации (Tss) в плазме составляет 8 дней. Максимальная плазменная концентрация в равновесном состоянии (Cmax,ss) при приеме онделопрана в суточной дозе 250 мг составляет 725 нг/мл. Площадь под кривой концентрация-время в равновесном состоянии (AUCx,ss) при приеме онделопрана в суточной дозе 250 мг составляет 7510 нг^хч/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 85%. Кажущийся объем распределения (Vz/Fnorm), нормализованный по массе тела составляет 15,3 л/кг.

Метаболизм

Примерно 60% принятой дозы онделопрана выводится в виде метаболитов. Приблизительно 28% принятой дозы онделопрана выводится с мочой в неизмененном виде. Идентифицировано 20 фармакологически неактивных метаболитов. Основными путями метаболизма, определяющими клиренс онделопрана, являются: (а) гидролиз карбоксамидной группы до карбоксильной с образованием метаболита LSN2340637 и (б) окисление этилтетрагидропирановой группы. Ферменты, вовлеченные в процесс клиренса онделопрана, идентифицированы не были.

Экскреция (выведение)

69% препарата выводится с мочой и 23% - с калом. Кажущийся клиренс, нормализованный по массе тела (CL/Fnorm), составляет 0,51 л/ч/кг.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании на здоровых добровольцах, предварительный девятидневный прием онделопрана в суточной дозе 250 мг повышал значения Cmax и AUC для алкоголя на 14% по сравнению с контрольной группой, что не является клинически значимым. Этанол не влиял на фармакокинетику онделопрана и его основного метаболита LSN2340637.

Фармакокинетически-фармакодинамические отношения

Неспецифическая занятость опиоидных рецепторов в головном мозге определялась посредством захвата [¹¹С]дипренорфина на сериях ПЭТ сканов в пределах интервала доз в равновесном состоянии (через 7 дней приема онделопрана). При суточной дозе онделопрана в 100 мг, уровень занятости опиоидных рецепторов находился в диапазоне 64% - 78%. При применении онделопрана в суточных дозах 250 - 500 мг, средние значения занятости опиоидных рецепторов лежали в пределах 81% - 89,5%. Концентрация онделопрана в плазме, при которой наблюдалась 50% занятость рецепторов (ЕС50), составляла 13,8 нг/мл, что находится в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых после введения дозы 30 мг.

В доклинических исследованиях онделопран продемонстрировал медленное начало и большую продолжительность связывания с рецепторами в мозге животных, чем можно было бы предсказать на основании показателей экспозиции в плазме. Медленная диссоциация лиганд-рецепторного комплекса приводит к стойкому повышению количества занятых рецепторов после повторных введений онделопрана, которое не связанно с его кумуляцией в мозге.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с избыточной массой тела

Масса тела статистически значимо влияет на кажущийся клиренс онделопрана. С увеличением массы тела наблюдается снижение показателей экспозиции. Тем не менее, анализ соотношения «экспозиция-ответ» не выявил дополнительных преимуществ в эффективности более высоких значений экспозиции, что свидетельствует об отсутствии необходимости коррекции дозы онделопрана в зависимости от массы тела.

Препарат Ардалева® показан к применению у пациентов с алкогольной зависимостью.

• Гиперчувствительность к онделопрану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата
• Текущий прием опиоидов, либо подозрение на их недавний прием Острый синдром отмены опиоидов (физическая зависимость)
• Острый синдром отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и алкогольный делирий)
• Тяжелая печеночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью)
• Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин на 1,73 м²)
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Возраст младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

• Судорожные расстройства в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при отмене алкоголя;
• Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с отсутствием клинических данных);
• Легкая или умеренная почечная или печеночная недостаточность;
• Пожилой возраст (старше 65 лет).

Данные по безопасности применения онделопрана у беременных и кормящих женщин отсутствуют. Не известно проникает ли онделопран в грудное молоко у человека.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных доза онделопрана, вводимого перорально, достигала 1000 мг/кг/сут у крыс и 500 мг/кг/сут у кроликов. Репродуктивное поведение и фертильность самцов, а также концентрация, подвижность и морфология сперматозоидов при введении онделопрана не изменялись, независимо от дозы. Самкам, с которыми спаривались тестируемые самцы онделопран не вводился. На выживание зародышей внутри матки самок, с которыми спаривались тестируемые самцы, введение онделопрана в любой дозе негативного влияния не оказывало. На репродуктивные параметры материнского организма и раннее (до 6 дня гестации) выживание эмбрионов (отсутствия имплантации, места имплантации зародышей в матке, число жизнеспособных эмбрионов и ранних выкидышей и состояние желтого тела) введение онделопрана в любой дозе негативного влияния также не оказывало. В исследованиях эмбриофетальной токсичности (с 6 по 17 день гестации), внутриутробный рост, выживание и морфология плодов не изменялись при введении онделопрана в любой дозе. Таким образом, в качестве высшей нетоксической дозы (NOAEL/ВНТД) для репродуктивной токсичности у самцов и самок, а также эмбриофетальной токсичности у крыс была принята доза 1000 мг/кг/сут. Поскольку токсических эффектов в отношении внутриутробного развития, выживания и морфологии плода при экспозиции материнского организма онделопрану в любой дозе не наблюдалось, ВНТД для эмбриофетальной токсичности у кроликов была принята доза 500 мг/кг/сут.

Препарат Ардалева® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Назначается перорально в дозе 125 мг (1 таблетка) один раз в день.

Онделопран рекомендуется применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на поддержание приверженности пациента лечению и его мотивации к достижению запланированного терапевтического результата.

В общей сложности 605 субъектов получили онделопран в рамках его клинической разработки. Из них 94 здоровых субъекта получили онделопран в рамках 4 исследований клинической фармакологии, 187 и 324 пациента с алкогольной зависимостью - в рамках клинических исследований II и III фазы, соответственно.

В группе онделопрана значительно чаще отмечались нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и боли в животе. В то же время, в группе плацебо значительно чаще наблюдался синдром отмены алкоголя. В обоих случаях различия в частоте были статистически значимыми.

В основном, частота развития НЯ между группами онделопрана и плацебо значимо не различалась. Тем не менее, в группе онделопрана чаще наблюдались такие НЯ, как сонливость, диарея, тревога, астения, ринит и снижение аппетита. В то же время, в группе плацебо чаще наблюдались такие НЯ, как депрессия и алкогольное похмелье, но различия между группами не были статистически значимыми.

В целом, была отмечена безопасность и хорошая переносимость препарата Ардалева® в дозе 125 мг в день, применяемого пациентами с алкогольной зависимостью. В течение 24 - недельного лечения проблемы с безопасностью не обнаружены. Большинство развившихся НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не приводили к отмене лечения и завершились выздоровлением.

В группе препарата Ардалева® более часто отмечались НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (16,36% по сравнению с 8,44% в группе плацебо, р = 0,003).

Наиболее частыми (более чем у 1 пациента в группе) НЯ, связанными с исследуемым препаратом, были: нарушения при лабораторных и инструментальных обследованиях (повышение уровня КФК, трансаминаз, билирубина, ГГТ); нарушения со стороны нервной системы (головная боль, сонливость, вертиго, бессонница); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота); нарушения со стороны психики (алкогольное похмелье, умственное утомление, снижение либидо); астения, зевота, лейкоцитоз.

Ниже приведены НЯ, наблюдавшиеся в клинических исследованиях онделопрана.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): синдром отмены алкоголя, снижение настроения, раздражительность, тревога, нарушения внимания.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): депрессия, алкогольное похмелье, умственная утомляемость, напряжение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): головная боль, сонливость, головокружение, бессонница.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): ринит, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): тошнота, диарея, боль в животе, вздутие живота, расстройство пищеварения, рвота;

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): боль в эпигастрии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): боль в спине.

Инфекции и инвазии

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): инфекции дыхательных путей, грипп.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): астения, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня трансаминаз в крови, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, снижение количества нейтрофилов.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): снижение уровня гемоглобина, повышение СОЭ.

Клиническая информация о передозировке отсутствует. Максимальная разовая доза, вводившаяся человеку, в ходе клинических исследований составляла 1000 мг и была хорошо переносимой. Максимальная суточная доза, вводившаяся человеку на протяжении 2 недель, составляла 500 мг.

Желудочно-кишечные симптомы и дискомфорт были наиболее частыми побочными эффектами от применения высоких доз (жидкий стул, диарея, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, вздутие живота). Другие эффекты, наблюдаемые после применения высоких доз, включали отвращение к пище/анорексию, снижение аппетита, астению/повышенную утомляемость.

Лечение

В случае передозировки проводится симптоматическая терапия и наблюдение за состоянием пациента.

В микросомах печени человека онделопран значимо не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что онделопран будет клинически значимо ингибировать метаболизм препаратов, которые метаболизируются посредством перечисленных изоферментов цитохрома P450.

В первичной культуре гепатоцитов печени человека в микромолярных концентрациях онделопран вызывал индукцию изофермента CYP1A2. Тем не менее, пока не установлено имеет ли это клиническое значение при применении онделопрана в рекомендованной суточной дозе.

Являясь антагонистом опиоидных рецепторов, онделопран будет значительно снижать, либо полностью аннулировать эффекты наркотических анальгетиков.

Эффекты онделопрана у лиц с физической зависимостью от опиоидов (то есть длительно принимающих опиоиды) не известны. Однако известно, что другие опиоидные антагонисты вызывают развитие острого синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Таким образом, применение онделопрана у лиц, длительно принимающих опиоиды, может стать причиной развития жизнеугрожающих состояний (учащение сердцебиения и нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления, продолжительные поносы и рвота).

В случае экстренной необходимости применения наркотических анальгетиков, у пациента принимающего онделопран, следует рассмотреть альтернативные способы анальгезии, поскольку возможность преодоления антианальгетических эффектов онделопрана за счет использования более высоких доз опиоидных агонистов не изучалась. В случае, если все же принято решение об использовании сверхвысоких доз опиоидов, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и особенно внимательно отслеживать симптомы угнетения дыхания. В случае планового хирургического вмешательства, в ходе которого предполагается использование наркотических анальгетиков, онделопран следует отменить не менее чем за 8 дней до него.

Пациенты должны быть осведомлены о необходимости сообщать медицинским работникам о времени последнего приема онделопрана в случаях, когда планируется применение опиоидов.

В доклинических исследованиях было показано, что при введении высоких доз онделопрана у собак могут возникать судороги. Хотя судорожные припадки не наблюдались у человека, риск их возникновения на фоне применения онделопрана нельзя исключать у пациентов с судорогами в анамнезе, либо имеющих сниженный порог судорожной готовности, либо принимающих препараты, которые его снижают. Учитывая, что острая отмена алкоголя сама по себе может снижать порог судорожной готовности и сопровождаться развитием судорожных припадков, онделопран у данной категории пациентов следует применять с осторожностью.

Фармакокинетика онделопрана у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении онделопрана у таких пациентов.

Влияние онделопрана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалась. На фоне лечения онделопраном наблюдались такие НЯ, как сонливость, тошнота, головокружение и головная боль. Эти НЯ носили временный характер. В связи с этим, пациентам, принимающим онделопран, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока не будет выяснена индивидуальная реакция на препарат.

По 40 таблеток в банку из полимера, укупоренную навинчивающейся крышкой полимерной с силикагелевым влагопоглотителем, контролем первого вскрытия. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 2 или 4 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

При температуре не выше 25 °С.

3 года.

Не применять по истечению срока годности.