Онделопран (Ondelopran)

Онделопран является неселективным, сбалансированным по силе антагонистом мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторов. В отличие от классических опиоидных антагонистов морфинанового химического класса, таких как налтрексон и налмефен, онделопран обнаруживает натрий-зависимый характер связывания с опиоидными рецепторами. Взаимодействуя с высококонсервативными остатками аспартата в трансмембранных доменах, ионы натрия способствуют неактивной конформации опиоидных рецепторов, к которой онделопран имеет максимальное сродство. Стабилизируя опиоидные рецепторы в неактивной конформации, онделопран не только предотвращает эффект агонистов, но также подавляет агонист-независимую (конститутивную) их активацию. Обратная агонистическая активность также подтверждается in vitro в культуре клеток, экспрессирующих клонированные опиоидные рецепторы человека, снижением базального уровня связывания [35S]GTPγS в присутствии онделопрана.

Всасывание. После приема внутрь максимальная концентрация онделопрана в плазме достигается через 3 ч (Tmax). Биодоступность – 57%. Период полувыведения (T1/2) – 21 ч. Время достижения равновесной концентрации (Tss) в плазме составляет 8 дней. Максимальная плазменная концентрация в равновесном состоянии (Cmax, ss) при приеме онделопрана в суточной дозе 250 мг составляет 725 нг/мл. Площадь под кривой концентрация-время в равновесном состоянии (AUCτ,ss) при приеме онделопрана в суточной дозе 250 мг составляет 7510 нг·ч/мл.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 85%. Кажущийся объем распределения (Vz/Fnorm), нормализованный по массе тела, составляет 15,3 л/кг.

Биотрансформация. Примерно 60% принятой дозы онделопрана выводится в виде метаболитов. Приблизительно 28% принятой дозы онделопрана выводится с мочой в неизмененном виде. Идентифицировано 20 фармакологически неактивных метаболитов. Основными путями метаболизма, определяющими клиренс онделопрана, являются: (а) гидролиз карбоксамидной группы до карбоксильной с образованием метаболита LSN2340637 и (б) окисление этилтетрагидропирановой группы. Ферменты, вовлеченные в процесс клиренса онделопрана, идентифицированы не были.

Элиминация. 69% препарата выводится с мочой и 23% – с калом. Кажущийся клиренс, нормализованный по массе тела (CL/Fnorm), составляет 0,51 л/ч/кг.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. Неспецифическая занятость опиоидных рецепторов в головном мозге определялась посредством захвата [11С]дипренорфина на сериях ПЭТ сканов в пределах интервала доз в равновесном состоянии (через 7 дней приема онделопрана). При суточной дозе онделопрана 100 мг уровень занятости опиоидных рецепторов находился в диапазоне 64–78%. При применении онделопрана в суточных дозах 250–500 мг средние значения занятости опиоидных рецепторов лежали в пределах 81–89,5%. Концентрация онделопрана в плазме, при которой наблюдалась 50% занятость рецепторов (ЕС50), составляла 13,8 нг/мл, что находится в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых после введения дозы 30 мг. В доклинических исследованиях онделопран продемонстрировал медленное начало и большую продолжительность связывания с рецепторами в мозге животных, чем можно было бы предсказать на основании показателей экспозиции в плазме. Медленная диссоциация лиганд-рецепторного комплекса приводит к стойкому повышению количества занятых рецепторов после повторных введений онделопрана, которое не связано с его кумуляцией в мозге.

Особые группы.

Лица пожилого возраста: клинические исследования применения онделопрана не включали пациентов в возрасте 65 лет и старше, поэтому нет данных касательно того, следует ли ожидать коррекции дозы или различий ответов на лечение.

Пациенты с избыточной массой тела: масса тела статистически значимо влияет на кажущийся клиренс онделопрана. С увеличением массы тела наблюдается снижение показателей экспозиции. Тем не менее анализ соотношения «экспозиция-ответ» не выявил дополнительных преимуществ в эффективности более высоких значений экспозиции, что свидетельствует об отсутствии необходимости коррекции дозы онделопрана в зависимости от массы тела.

Почечная недостаточность: безопасность и эффективность онделопрана у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Печеночная недостаточность: безопасность и эффективность онделопрана у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Данные по применению отсутствуют.

Дети: безопасность и эффективность онделопрана у детей от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

• Гиперчувствительность к онделопрану.
• Текущий прием опиоидов либо подозрение на их недавний прием.
• Острый синдром отмены опиоидов (физическая зависимость).
• Острый синдром отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и алкогольный делирий).
• Тяжелая печеночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью).
• Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин на 1,73 м²).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Судорожные расстройства в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при отмене алкоголя.
• Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с отсутствием клинических данных).
• Легкая или умеренная почечная или печеночная недостаточность.
• Пожилой возраст (старше 65 лет).

Беременность. Данные по безопасности применения онделопрана у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях эмбриофетальной токсичности (с 6-го по 17-й день гестации) внутриутробный рост, выживание и морфология плодов не изменялись при введении онделопрана в любой дозе. В качестве высшей нетоксической дозы для эмбриофетальной токсичности у крыс была принята доза 1000 мг/кг/сут, у кроликов – 500 мг/кг/сут. Онделопран противопоказан к применению при беременности.

Лактация. Не известно, проникает ли онделопран в грудное молоко у человека. Онделопран противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных доза онделопрана, вводимого перорально, достигала 1000 мг/кг/сут у крыс и 500 мг/кг/сут у кроликов. Репродуктивное поведение и фертильность самцов, а также концентрация, подвижность и морфология сперматозоидов при введении онделопрана не изменялись, независимо от дозы. Самкам, с которыми спаривались тестируемые самцы, онделопран не вводился. На выживание зародышей внутри матки самок, с которыми спаривались тестируемые самцы, введение онделопрана в любой дозе негативного влияния не оказывало.

Принимать внутрь, по 125 мг (1 таблетка) один раз в день, независимо от приема пищи, запивая водой, целиком. Рекомендуется применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на поддержание приверженности пациента лечению и его мотивации к достижению запланированного терапевтического результата.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста: данные по применению отсутствуют; применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью: для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени рекомендуется соблюдать осторожность при применении; при тяжелой почечной недостаточности препарат противопоказан.

Пациенты с печеночной недостаточностью: для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени рекомендуется соблюдать осторожность при применении; при тяжелой печеночной недостаточности препарат противопоказан.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. О случаях передозировки онделопраном не сообщалось. Максимальная разовая доза, вводившаяся человеку в ходе клинических исследований, составляла 1000 мг и была хорошо переносимой. Максимальная суточная доза, вводившаяся человеку на протяжении 2 недель, составляла 500 мг. Желудочно-кишечные симптомы и дискомфорт были наиболее частыми побочными эффектами от применения высоких доз (жидкий стул, диарея, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, вздутие живота). Другие эффекты, наблюдаемые после применения высоких доз, включали отвращение к пище/анорексию, снижение аппетита, астению/повышенную утомляемость.

Лечение. В случае передозировки проводится симптоматическая терапия и наблюдение за состоянием пациента.

Опиоидные анальгетики (наркотические анальгетики)

Являясь антагонистом опиоидных рецепторов, онделопран значительно снижает либо полностью аннулирует эффекты наркотических анальгетиков. У лиц с физической зависимостью от опиоидов (то есть длительно принимающих опиоиды) эффекты онделопрана не изучены; известно, что другие опиоидные антагонисты вызывают развитие острого синдрома отмены у таких пациентов. Применение онделопрана у лиц, длительно принимающих опиоиды, может стать причиной развития жизнеугрожающих состояний (учащение сердцебиения и нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления, продолжительные поносы и рвота). В случае экстренной необходимости применения наркотических анальгетиков у пациента, принимающего онделопран, следует рассмотреть альтернативные способы анальгезии, поскольку возможность преодоления антианальгетических эффектов онделопрана за счет использования более высоких доз опиоидных агонистов не изучалась. В случае планового хирургического вмешательства, в ходе которого предполагается использование наркотических анальгетиков, онделопран следует отменить не менее чем за 8 дней до него.

Изофермент CYP1A2

В микросомах печени человека онделопран значимо не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4, поэтому клинически значимого ингибирования метаболизма субстратов данных изоферментов не ожидается. В первичной культуре гепатоцитов печени человека в микромолярных концентрациях онделопран вызывал индукцию изофермента CYP1A2; клиническое значение данного эффекта при применении онделопрана в рекомендованной суточной дозе не установлено.

Применение у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Эффекты онделопрана у лиц с физической зависимостью от опиоидов (то есть длительно принимающих опиоиды) не известны. Однако известно, что другие опиоидные антагонисты вызывают развитие острого синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Таким образом, применение онделопрана у лиц, длительно принимающих опиоиды, может стать причиной развития жизнеугрожающих состояний (учащение сердцебиения и нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления, продолжительные поносы и рвота). Пациенты должны быть осведомлены о необходимости сообщать медицинским работникам о времени последнего приема онделопрана в случаях, когда планируется применение опиоидов.

Судороги. В доклинических исследованиях было показано, что при введении высоких доз онделопрана у собак могут возникать судороги. Хотя судорожные припадки не наблюдались у человека, риск их возникновения на фоне применения онделопрана нельзя исключать у пациентов с судорогами в анамнезе, либо имеющих сниженный порог судорожной готовности, либо принимающих препараты, которые его снижают. Учитывая, что острая отмена алкоголя сама по себе может снижать порог судорожной готовности и сопровождаться развитием судорожных припадков, онделопран у данной категории пациентов следует применять с осторожностью.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика онделопрана у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении онделопрана у таких пациентов.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика онделопрана у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении онделопрана у таких пациентов.

Влияние онделопрана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. На фоне лечения онделопраном наблюдались такие нежелательные явления, как сонливость, тошнота, головокружение и головная боль, носившие временный характер. В связи с этим пациентам, принимающим онделопран, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока не будет выяснена индивидуальная реакция на препарат.