Ангиокс® (Angiox)

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Бивалирудина трифторацетат (в пересчете на бивалирудин) - 250,0 мг

Вспомогательные вещества:

Маннитол - 125,0 мг, 0,5 М раствор натрия гидроксида - до pH 5,10-5,50

Лиофилизат: пористая уплотненная масса в виде таблетки от белого до почти белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

Характеристика препарата

Бивалирудин является одноцепочечным полипептидом с молекулярной массой 2180,19, состоящим из 20 аминокислот и имеющим в своей основе структуру гирудина. Являясь прямым ингибитором тромбина, бивалирудин ингибирует все катализируемые и индуцируемые тромбином реакции, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания V, VIII и XIII, активацию протеина С и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин обладает высокой селективностью к тромбину с константой ингибирования (К_i), равной 2,3 нМ, и не требует присутствия ко-факторов.

Фармакодинамика

Препарат Ангиокс® содержит бивалирудин - избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.

Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIа, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.

Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Арг3-Про4 связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.

Бивалирудин увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в отличие от сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбозом в анамнезе.

У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), аЧТВ, ПВ/международного нормализационного отношения (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина вызывает измеряемый антикоагулянтный эффект уже через несколько минут.

Бивалирудин эффективен у пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвёртывающего действия, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме. АВС остаётся без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.

Имеются ограниченные данные о применении бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом.

Фармакокинетические параметры носят линейный характер.

Всасывание

Биодоступность бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.

Распределение

Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объём распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.

Биотрансформация

Предполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Арг3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизменённом виде с мочой.

Выведение

Зависимость концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 минут у пациентов с нормальной почечной функцией. Соответствующий клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печёночных ферментов, например, изоферментов цитохрома Р450.

Почечная недостаточность

Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной почечной функцией и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (Таблица 1).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной почечной функцией

У пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Ангиокс® необходимо контролировать параметры коагуляции, например, АВС.

Пожилые

Фармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от почечной функции. Для этой возрастной группы пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от почечной функции.

Масса тела

Доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг.

Зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расы не изучалась.

Для внутривенного введения.

При проведении ЧТКВ препарат Ангиокс® вводят внутривенно струйно в дозе 0,75 мг/кг массы тела с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. Введение препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч может продолжаться ещё в течение 4 ч после окончания ЧТКВ при наличии клинических показаний, с последующим введением в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение 4-12 ч по необходимости.

У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ при выполнении первичного ЧТКВ введение препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч должно быть продолжено ещё в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а в последующие 4-12 ч препарат может применяться в уменьшенной дозе 0,25 мг/кг/ч (см. раздел "Особые указания").

После проведения ЧТКВ пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.

Для пациентов с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема ST-сегмента начальная доза препарата Ангиокс®, которая вводится внутривенно струйно пациентам с ОКС, составляет 0,1 мг/кг массы тела. При последующей немедленной инфузии препарата доза составляет 0,25 мг/кг/ч. Пациентам, которым показана медикаментозная терапия, инфузия может быть продолжена в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 ч.

Если пациенту запланировано ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится бивалирудин в дозе 0,5 мг/кг массы тела, затем доза препарата увеличивается до 1,75 мг/кг/ч на время проведения процедуры. При необходимости инфузия препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч может продолжаться ещё в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а затем, в последующие 4-12 ч, при наличии показаний, препарат можно вводить в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч.

У пациентов, которым предстоит аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце, инфузию препарата необходимо продолжать до начала хирургической процедуры. Непосредственно перед АКШ бивалирудин вводят внутривенно струйно в дозе 0,5 мг/кг массы тела, а затем в виде инфузии в дозе 1,75 мг/кг/ч - до окончания АКШ.

Если АКШ планируют проводить в условиях искусственного кровообращения, внутривенное введение бивалирудина следует прекратить за 1 час до операции, после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НФГ).

Удлинение АВС можно использовать как критерий того, что пациент получал бивалирудин. Величина АВС через 5 минут после струйного введения бивалирудина должна составлять 365±100 секунд. Если этот показатель через 5 минут после введения препарата не превышает 225 секунд, необходимо повторно струйно ввести бивалирудин в дозе 0,3 мг/кг.

При значениях АВС более 225 секунд, дальнейшего контроля этого показателя не требуется при поддержании дозы препарата в пределах 1,75 мг/кг/ч.

Для того чтобы уменьшить риск получения низких значений АВС, приготовленный концентрат и разведённый раствор препарата необходимо тщательно перемешивать перед введением и начальную дозу вводить быстро. Артериальный катетер может быть удалён через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без последующего контроля АВС.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучались.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов необходимо проявлять осторожность из-за возможного, связанного с возрастом, снижения почечной функции.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек

При тяжёлой почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин), в том числе, у пациентов, находящихся на диализе, препарат Ангиокс® противопоказан.

При нарушении почечной функции дозу/скорость инфузии необходимо скорректировать. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин), которым предстоит ЧТКВ и не зависимо от того, получали они бивалирудин по поводу ОКС или нет, скорость инфузии должна быть снижена до 1,4мг/кг/ч. Первоначальная доза 0,75 мг/кг, которую вводят струйно, не изменяется.

У пациентов с ОКС и нарушением почечной функции легкой и умеренной степени рекомендуемую дозу препарата Ангиокс® (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч в виде инфузии) изменять не следует.

У пациентов с нарушенной почечной функцией во время проведения ЧТКВ рекомендуется проводить контроль времени свёртывания, например, АВС.

Значение АВС необходимо проверять через 5 минут после струйного введения первоначальной дозы. Если величина АВС составляет менее 225 секунд, то необходимо повторно струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг и еще раз проверить АВС через 5 минут после введения повторной дозы.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени

Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что метаболизм бивалирудина в печени ограничен, поэтому безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов с печёночной недостаточностью специально не изучались.

Одновременное назначение с другими антикоагулянтами

У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная терапия на догоспитальном этапе должна включать клопидогрел и, в ряде случаев, нефракционированный гепарин (НФГ).

Пациентам можно вводить препарат Ангиокс® через 30 мин после окончания внутривенной инфузии НФГ или через 8 после подкожной инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ).

Препарат Ангиокс® можно назначать одновременно с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии

Приготовление и введение раствора бивалирудина следует проводить в асептических условиях.

Во флакон с препаратом Ангиокс® добавляют 5 мл воды для инъекций и осторожно покачивают флакон до полного растворения и получения прозрачного раствора. С помощью стерильного шприца с иглой из флакона отбирают 5 мл полученного раствора, который далее разводят раствором декстрозы (глюкозы) 5% или раствором натрия хлорида 0,9% до общего объёма 50 мл для получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл.

Приготовленный восстановленный раствор и разведённый раствор должны быть прозрачными или слегка опалесцировать, от бесцветного до светлого жёлтого цвета. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его применение не допускается.

Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8°С не более 24 ч. Не замораживать.

Разведенный раствор хранить при температуре 25°С не более 24 ч. Не замораживать.

В качестве антикоагулянта:

- у взрослых пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ;

- у взрослых пациентов с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема сегмента ST, которым показано срочное или раннее ЧТКВ.

- Повышенная чувствительность к бивалирудину или другим компонентам препарата, а также к гирудину (к пиявкам);

- Активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза;

- Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия;

- Подострый бактериальный эндокардит;

- Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в том числе, у пациентов, находящихся на диализе;

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

Препарат Ангиокс® следует применять с осторожностью при проведении бета-брахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахиотерапии.

Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Потенциальный риск для человека не определен.

Не установлено, проникает ли бивалирудин в грудное молоко.

Препарат Ангиокс® не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода и младенца.

Было зарегистрировано превышение рекомендованных доз препарата Ангиокс® более чем в 10 раз. Также отмечено превышение и первоначальной дозы, вводимой струйно (более 7,5 мг/кг). У некоторых пациентов на фоне передозировки препарата отмечались кровотечения.

В случаях передозировки лечение бивалирудином необходимо немедленно прекратить, а пациента надлежит наблюдать для своевременного выявления симптомов кровотечения.

Антидот к бивалирудину неизвестен, но бивалирудин подвергается гемодиализу.

Фармацевтическое

Проводились исследования лекарственного взаимодействия с ингибиторами агрегации тромбоцитов, включавшие ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Полученные результаты указывают на отсутствие фармакодинамического взаимодействия с этими лекарственными средствами.

С учетом механизма действия этих препаратов, можно предполагать, что применение бивалирудина совместно с антикоагулянтами (гепарином, варфарином), тромболитиками или антиагрегантами сопровождается повышением риска кровотечения.

Препарат Ангиокс® рекомендуется назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем.

Препарат Ангиокс® должен вводить только врач, имеющий опыт работы в отделении интенсивной терапии или интервенционной кардиологии.

Не вводить внутримышечно!

Препарат Ангиокс® следует вводить с использованием системы для внутривенного введения.

Не допускается использование системы для внутривенного введения бивалирудина для введения следующих лекарственных препаратов, поскольку они вызывают помутнение раствора, образование микрочастиц или интенсивное выпадение осадка: алтеплаза, амиодарона гидрохлорид, амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицина гидрохлорид.

В Таблице 5 указаны препараты, у которых несовместимость с бивалирудином зависит от их концентрации в растворе.

Таблица 5. Препараты, совместимость которых с бивалирудином зависит от их концентрации.

Эффективность и безопасность исключительно струйного введения дозы препарата Ангиокс® не изучалась и поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.

Кровотечение

Во время лечения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов и признаков кровотечения. Хотя большинство кровотечений, связанных с бивалирудином, возникает у пациентов, которым проводится ЧТКВ, в месте пункции артерии, кровотечения во время терапии могут быть любой локализации. Необъяснимое снижение гематокрита, гемоглобина или артериального давления могут быть признаками скрытого кровотечения. При появлении симптомов или подозрении на кровотечение введение бивалирудина необходимо прекратить. Известного антидота к бивапирудину не существует, но его эффект быстро исчезает (t_1/2 составляет 25 минут).

Одновременное применение с антиагрегантами или пероральными антикоагулянтами

Одновременно применение бивалирудина с антиагрегантами может сопровождаться повышением риска геморрагических осложнений.

Поэтому необходимо регулярно контролировать клинические и биологические параметры гемостаза при сочетанном применении бивалирудина с ингибиторами агрегации тромбоцитов или антикоагулянтами.

У пациентов, принимающих варфарин, которым вводили бивалирудин, контроль МНО после прекращения введения бивалирудина должен осуществляться до того момента, пока этот показатель не вернется к исходному значению.

Повышенная чувствительность

В клинических исследованиях нечасто наблюдали реакции повышенной чувствительности аллергического типа. Тем не менее должны предприниматься соответствующие меры предосторожности. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, которые включают крапивницу, генерализованную сыпь, чувство тяжести в груди, затрудненное дыхание, снижение артериального давления и анафилаксию.

В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию. Развитие анафилаксии, включая анафилактический шок с фатальным исходом, регистрировались в единичных случаях (≤1/10,000). Немедленное появление антител к бивапирудину отмечается редко и не связано с развитием клинической картины аллергических или анафилактических реакций. Необходимо проявлять осторожность в отношении пациентов, которые ранее получали лечение лепирудином и у которых развились антитела к лепирудину.

Острый тромбоз стента

Острый тромбоз стента (<24 ч), диагностированный у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, которым проводили первичное ЧТКВ, потребовал выполнения целевой сосудистой реваскуляризации.

После проведения первичного ЧТКВ пациенты должны оставаться в палате интенсивной терапии, по крайней мере, в течение 24 ч для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда и немедленного оказания соответствующей помощи. Повышение частоты острых тромбозов стентов было отмечено у пациентов с ОИМ с подъемом ST-сегмента, подвергнутых первичному ЧТКВ. Большая часть таких случаев не были фатальными. Повышенный риск острого тромбоза стента отмечен в течение первых четырех часов после окончания процедуры у пациентов, у которых либо прервали инфузию бивалирудина в конце процедуры, либо проводили инфузию в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч (см раздел "Способ применения и дозы").

Оставшийся неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован. Не допускается повторное использование шприца или игл.

Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

По 250 мг активного компонента во флаконе нейтрального стекла тип 1 (Евр. Ф.) вместимостью 10 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой типа "Flip-off".

По 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.