Бивалирудин (Bivalirudin)

Бивалирудин — избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина [1,2]. Являясь прямым ингибитором тромбина, бивалирудин ингибирует все катализируемые и индуцируемые тромбином реакции, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания V, VIII и XIII, активацию протеина С и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин обладает высокой селективностью к тромбину с константой ингибирования (Кᵢ), равной 2,3 нМ, и не требует присутствия ко-факторов. Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIа, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина. Связывание бивалирудина с тромбином, а следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин по связи Арг3-Про4, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции. Бивалирудин увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов, в отличие от сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбозом в анамнезе. У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), аЧТВ, ПВ/международного нормализованного отношения (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина вызывает измеряемый антикоагулянтный эффект уже через несколько минут. Бивалирудин эффективен у пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвертывающего действия, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме крови. АВС остается без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa. Имеются ограниченные данные о применении бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении с тромботическим синдромом.

Всасывание. Биодоступность бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.

Распределение. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объем распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.

Биотрансформация. Предполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Арг3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина.

Элиминация. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде почками. Зависимость концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 минут у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующий клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг. Фармакокинетические параметры носят линейный характер.

Особые группы. Печеночная недостаточность: фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печеночных ферментов, например, изоферментов цитохрома P450. Почечная недостаточность: системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс у пациентов с нормальной почечной функцией и с почечной недостаточностью легкой степени тяжести одинаков; клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и на 80% у пациентов, находящихся на диализе.

Пожилые пациенты: фармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от почечной функции; для этой возрастной группы необходима коррекция дозы в зависимости от почечной функции. Масса тела: доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг. Зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расы не изучалась.

• В качестве антикоагулянта у взрослых пациентов при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ (I21.0–I21.3) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения [1,2])
• В качестве антикоагулянта у взрослых пациентов с нестабильной стенокардией или ОИМ без подъема сегмента ST, которым показано срочное или раннее ЧТКВ (I20.0; I21.4) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения [1,2])

• Повышенная чувствительность к бивалирудину ил, а также к гирудину (к пиявкам)
• Активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза
• Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия
• Подострый бактериальный эндокардит
• Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на диализе
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности) [1]

• При проведении бета-брахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахиотерапии

Беременность. Контролируемых исследований применения бивалирудина у беременных не проводилось. Потенциальный риск для человека не определен. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и младенца.

Лактация. Не установлено, проникает ли бивалирудин в грудное молоко. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для младенца [1]; при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо отменить [2].

Данные о влиянии бивалирудина на фертильность в инструкциях по медицинскому применению не приведены.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 250 мг (взрослые): только для внутривенного введения; не вводить внутримышечно. Препарат должен вводить только врач, имеющий опыт работы в отделении интенсивной терапии или интервенционной кардиологии. Эффективность и безопасность исключительно струйного введения дозы не изучалась и поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.

При проведении ЧТКВ: внутривенно струйно 0,75 мг/кг массы тела с последующей немедленной инфузией 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. Инфузия в дозе 1,75 мг/кг/ч может продолжаться еще в течение 4 ч после окончания ЧТКВ при наличии клинических показаний, с последующим введением в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение 4–12 ч по необходимости. У пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST при выполнении первичного ЧТКВ введение в дозе 1,75 мг/кг/ч должно быть продолжено еще в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а в последующие 4–12 ч препарат можно применять в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч. После проведения ЧТКВ пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.

При нестабильной стенокардии или ОИМ без подъема сегмента ST: начальная доза 0,1 мг/кг массы тела внутривенно струйно, с последующей немедленной инфузией 0,25 мг/кг/ч. При медикаментозной терапии инфузия может быть продолжена в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 ч. Если запланировано ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится 0,5 мг/кг массы тела, затем доза увеличивается до 1,75 мг/кг/ч на время процедуры, с возможным продолжением по той же схеме, что и при первичном ЧТКВ.

При аортокоронарном шунтировании (АКШ) на работающем сердце: инфузию продолжают до начала хирургической процедуры; непосредственно перед АКШ вводят внутривенно струйно 0,5 мг/кг массы тела, затем в виде инфузии 1,75 мг/кг/ч до окончания АКШ. При АКШ в условиях искусственного кровообращения внутривенное введение препарата следует прекратить за 1 ч до операции, после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НФГ).

Мониторинг: удлинение АВС можно использовать как критерий получения препарата. Величина АВС через 5 минут после струйного введения должна составлять 365±100 секунд; если показатель не превышает 225 секунд, необходимо повторно струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг. При значениях АВС более 225 секунд дальнейшего контроля не требуется при поддержании дозы в пределах 1,75 мг/кг/ч. Приготовленный концентрат и разведенный раствор необходимо тщательно перемешивать перед введением, начальную дозу вводить быстро. Артериальный катетер может быть удален через 2 ч после прекращения инфузии без последующего контроля АВС.

Одновременное назначение с другими антикоагулянтами: у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная догоспитальная терапия должна включать клопидогрел и, в ряде случаев, НФГ. Препарат можно вводить через 30 мин после окончания внутривенной инфузии НФГ или через 8 ч после подкожной инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ). Препарат можно назначать одновременно с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.

Особые группы пациентов: пожилые пациенты — необходима осторожность из-за возможного связанного с возрастом снижения почечной функции. Нарушение функции почек — при тяжелой почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин), в том числе на диализе, препарат противопоказан; при умеренной почечной недостаточности (СКФ 30–59 мл/мин), которым предстоит ЧТКВ, скорость инфузии снижают до 1,4 мг/кг/ч (первоначальная струйная доза 0,75 мг/кг не изменяется); у пациентов с ОКС и нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести дозу (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч инфузия) не изменяют; рекомендуется контроль времени свертывания (АВС) через 5 минут после введения. Нарушение функции печени — коррекция дозы не требуется. Дети и подростки — безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не изучались, данные отсутствуют.

Приготовление раствора: проводится в асептических условиях. Во флакон добавляют 5 мл воды для инъекций, покачивают до полного растворения; из полученного раствора отбирают 5 мл, которые разводят раствором декстрозы 5% или раствором натрия хлорида 0,9% до общего объема 50 мл (конечная концентрация 5 мг/мл). Восстановленный раствор хранить при температуре 2–8°C не более 24 ч [1] (химическая и физическая стабильность восстановленного раствора подтверждена в течение 24 ч при 2–8°C [2]); разведенный раствор хранить при температуре 25°C не более 24 ч [1] (стабильность разведенного раствора подтверждена в течение 24 ч при 15–25°C [2]). Не замораживать.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение концентрации гемоглобина — Часто

Тромбоцитопения, анемия — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок, в том числе случаи с летальным исходом) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Внутричерепное кровотечение — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Внутриглазное кровоизлияние — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Кровотечение из уха — Редко

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда, тампонада сердца, перикардиальное кровотечение, тромбоз коронарных артерий, стенокардия, брадикардия, желудочковая тахикардия, боль в груди, фибрилляция желудочков — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Невыраженные кровотечения различной локализации — Очень часто

Значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом) — Часто

Гематома, снижение артериального давления — Нечасто

Тромбоз стента коронарной артерии (включая случаи с летальным исходом), тромбоз (включая случаи с летальным исходом), артериовенозная фистула, тромбоз катетера, сосудистая псевдоаневризма — Редко

Синдром «сдавления» — Очень редко

Геморрагический шок — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение — Нечасто

Легочное кровотечение, одышка — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе рвота кровью, мелена, эзофагеальное кровотечение, анальное кровотечение), забрюшинное кровотечение, кровоточивость десен, тошнота — Нечасто

Внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома, рвота — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтек — Часто

Крапивница, кожная сыпь — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, боль в паховой области — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции с диаметром более 5 см, гематома в месте пункции сосуда (диаметр менее 5 см) — Часто

Реакции в месте введения (дискомфорт и боль в месте инъекции) — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение международного нормализованного отношения (МНО) — Редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие), контузия — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. Зарегистрировано превышение рекомендованных доз препарата более чем в 10 раз, а также превышение первоначальной струйной дозы (более 7,5 мг/кг). У некоторых пациентов на фоне передозировки отмечались кровотечения.

Лечение. В случае передозировки лечение бивалирудином необходимо немедленно прекратить, пациента следует наблюдать для своевременного выявления симптомов кровотечения. Антидот к бивалирудину неизвестен, но бивалирудин подвергается гемодиализу (гемодиализ эффективен).

Ингибиторы агрегации тромбоцитов и гликопротеина IIb/IIIa

Проводились исследования лекарственного взаимодействия с ингибиторами агрегации тромбоцитов, включавшие ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Полученные результаты указывают на отсутствие фармакодинамического взаимодействия с этими лекарственными средствами. Препарат рекомендуется назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем; может применяться одновременно с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa. Одновременное применение с антиагрегантами может сопровождаться повышением риска геморрагических осложнений, в связи с чем необходимо регулярно контролировать клинические и биологические параметры гемостаза.

Антикоагулянты и тромболитические средства

С учетом механизма действия этих препаратов, можно предполагать, что применение бивалирудина совместно с антикоагулянтами (гепарином, варфарином) или тромболитиками сопровождается повышением риска кровотечения. У пациентов, принимающих варфарин, которым вводили бивалирудин, контроль МНО после прекращения введения бивалирудина должен осуществляться до того момента, пока этот показатель не вернется к исходному значению.

Брахиотерапия. Препарат следует применять с осторожностью при проведении бета-брахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахиотерапии.

Кровотечение. Во время лечения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов и признаков кровотечения. Хотя большинство кровотечений, связанных с бивалирудином, возникает у пациентов, которым проводится ЧТКВ, в месте пункции артерии, кровотечения во время терапии могут быть любой локализации. Необъяснимое снижение гематокрита, гемоглобина или артериального давления могут быть признаками скрытого кровотечения. При появлении симптомов или подозрении на кровотечение введение бивалирудина необходимо прекратить. Известного антидота к бивалирудину не существует, но его эффект быстро исчезает (период полувыведения составляет 25 минут).

Повышенная чувствительность. В клинических исследованиях нечасто наблюдали реакции повышенной чувствительности аллергического типа. Должны предприниматься соответствующие меры предосторожности; пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, которые включают крапивницу, генерализованную сыпь, чувство тяжести в груди, затрудненное дыхание, снижение артериального давления и анафилаксию. В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию. Развитие анафилаксии, включая анафилактический шок с фатальным исходом, регистрировалось в единичных случаях (≤1/10 000). Немедленное появление антител к бивалирудину отмечается редко и не связано с развитием клинической картины аллергических или анафилактических реакций. Необходимо проявлять осторожность в отношении пациентов, которые ранее получали лечение лепирудином и у которых развились антитела к лепирудину.

Острый тромбоз стента. Острый тромбоз стента (<24 ч), диагностированный у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST, которым проводили первичное ЧТКВ, потребовал выполнения целевой сосудистой реваскуляризации. После проведения первичного ЧТКВ пациенты должны оставаться в палате интенсивной терапии по крайней мере в течение 24 ч для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда и немедленного оказания соответствующей помощи. Повышенный риск острого тромбоза стента отмечен в течение первых четырех часов после окончания процедуры у пациентов, у которых либо прервали инфузию бивалирудина в конце процедуры, либо проводили инфузию в сниженной дозе 0,25 мг/кг/ч.

Несовместимость с другими препаратами. Не допускается использование системы для внутривенного введения бивалирудина для введения следующих лекарственных препаратов, поскольку они вызывают помутнение раствора, образование микрочастиц или интенсивное выпадение осадка: алтеплаза, амиодарона гидрохлорид, амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицина гидрохлорид. Совместимость с добутамина гидрохлоридом, фамотидином, галоперидола лактатом, лабеталола гидрохлоридом, лоразепамом и прометазина гидрохлоридом зависит от их концентрации в растворе.

Утилизация. Оставшийся неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован согласно местным требованиям; не допускается повторное использование шприца или игл.

Исследования по изучению влияния бивалирудина на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.