Аммолиджен (Ammolidzhen)

Действующее вещество: карглумовая кислота

Каждая таблетка содержит 200 мг карглумовой кислоты.

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

Микрокристаллическая целлюлоза, тип 200

Кроскармеллоза натрия

Натрия стеарилфумарат

Гипромеллоза

Кремния диоксид коллоидный

Натрия лаурилсульфат

Продолговатые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с тремя рисками с обеих сторон.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Карглумовая кислота является структурным аналогом N-ацетилглутамата (НАГ) естественного активатора карбамоилфосфатсинтетазы (КФС), катализирующий первый этап цикла превращения мочевины.

В исследования in vitro показано, что карглумовая кислота повышает активность КФС печени. Несмотря на боле низкую способность КФС связываться с карглумовой кислотой по сравнению с НАГ, в исследовании in vivo установлено, что при аммониевой интоксикации защитное действие и повышение КФС у карглумовой кислоты значительно более выражены по сравнению с НАГ. Отмеченные данные могут объясняться следующими наблюдениями: во-первых, тем, что проницаемость карглумовой кислоты через мембрану митохондрий выше чем у НАГ, а во-вторых, тем, что карглумовая кислота более устойчива к гидролизу под действием аминоацилазы, содержащейся в цитозоле.

Фармакодинамические эффекты

В доклинических исследованиях, проводившихся в условиях, способствующих повышенной концентрации аммиака в крови экспериментальных животных (голод, безбелковая диета или диета с высоким содержанием белка), было показано, что введение карглумовой кислоты снижает концентрацию аммиака в крови и повышает концентрацию мочевины в плазме крови и ее содержание в моче. При этом наблюдалось значительное повышение содержания активаторов КФС в печени.

Показано, что у пациентов с дефицитом НАГ-синтетазы применение карглумовой кислоты способствует быстрой нормализации концентрации аммиака в плазме крови (обычно в течение 24 ч). В случае, когда лечение таких пациентов начинается до развития стойкого поражения головного мозга, психомоторное и физическое развитие пациентов нормализовывалось. У пациентов с ацидемией, развивающейся при нарушении выведения органических кислот (у новорожденных и детей старше 1 мес.), лечение карглумовой кислотой сопровождается быстрым снижением концентрации аммиака в крови, уменьшая риск неврологических осложнений.

Абсорбция

После однократного приема внутрь в дозе 100 мг/кг массы тела всасывается приблизительно 30 % карглумовой кислоты. У 12 добровольцев, получавших карглумовую кислоту в этой дозе, среднее значение максимальной концентрации карглумовой кислоты в плазме крови (C_max) составляло 2,6 мкг/л (1,8-4,8 мкг/мл) и достигалось через 3 ч (2-4 ч). Концентрацию карглумовой кислоты в плазме крови определяли у пациентов всех возрастных групп, включая новорожденных и подростков, после приема в широком диапазоне доз (7-122 мг/кг/сутки). Диапазон концентраций у новорожденных соответствовал таковому у взрослых здоровых добровольцев. Независимо от величины суточной дозы, в течение 15 ч концентрация карглумовой кислоты медленно снижалось до значений около 100 нг/мл.

Распределение

Ожидаемый объем распределения в организме человека составляет около 2657 л. Диффузия в эритроциты не наблюдается. Связывание с белками плазмы не определялось.

Биотрансформация

Часть введенной дозы карглумовой кислоты подвергается метаболизму.

Предполагается, что бактериальная флора кишечника может, в зависимости от своей активности, участвовать в инициации процесса распада карглумовой кислоты, с образованием метаболитов на разных этапах.

Одним из метаболитов является глутаминовая кислота, она выводится через желудочно-кишечный тракт. С_max метаболитов определяются в плазме крови через 36-48 ч. Конечным продуктом метаболизма карглумовой кислоты является диоксид углерода, который выводится легкими.

Элиминация

После однократного приема карглумовой кислоты в дозе 100 мг/кг массы тела пациента, в неизмененном виде выводится около 9 % введенной дозы действующего вещества через почки и около 60 % – через кишечник. Метаболиты выводятся в течение длительного времени (Т½ – около 100 ч).

Аммолиджен показан для лечения гипераммониемии у взрослых и детей на фоне:

• первичного дефицита N-ацетилглутаматсинтетазы;
• изовалериановой ацидемии;
• метилмалоновой ацидемии;
• пропионовой ацидемии.

• Гиперчувствительность к карглумовой кислоте или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.;
• Период грудного вскармливания.

Препарат Аммолиджен следует применять с осторожностью:

• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
• в период беременности.

Необходимо регулярно определять концентрацию аммиака и аминокислот в плазме крови, не допуская отклонений от нормальных значений.

В связи с тем, что в настоящее время сведения по безопасности карглумовой кислоты весьма ограничены, в процессе лечения необходимо контролировать функцию печени, почек, сердца, а также оценивать гематологические параметры.

При нарушениях переносимости белка может потребоваться ограничение его приема, а также дополнительный прием средств, содержащих аргинин.

Беременность

Клинических данных о применении карглумовой кислоты у беременных нет. В исследованиях на животных выявлено минимальное эмбриотоксическое действие. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Аммолиджен беременным женщинам.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли карглумовая кислота с грудным молоком, однако, поскольку она присутствует в молоке лактирующих крыс грудное вскармливание во время применения карглумовой кислоты противопоказано.

Лечение препаратом Аммолиджен должно быть осуществляться врачом-специалистом, имеющим опыт лечения метаболических нарушений.

Режим дозирования

Доза препарата подбирается индивидуально, до достижения нормальных значений концентрации аммиака в крови.

Гипераммониемия при первичном дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы

Лечение можно начинать с первого дня жизни.

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Аммолиджен составляет 100-250 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы проводится индивидуально, до достижения нормальных значений концентрации аммиака в плазме крови.

При продолжении лечения, в случае сохранения нормальной концентрации аммиака в плазме крови, по мере увеличения массы тела пациента, дальнейшего увеличения дозы препарата может не потребоваться; рекомендуемая суточная доза при этом составляет 10-100 мг/кг массы тела пациента.

Тест с применением карглумовой кислоты

Следует проводить оценку индивидуальной эффективности и переносимости карглумовой кислоты до начала длительного лечения.

В случае если ребенок находится в коматозном состоянии, начальная доза карглумовой кислоты рекомендуется в диапазоне 100-250 мг/кг/сутки, контроль концентрации аммиака следует проводить не реже, чем перед каждым введением препарата; концентрация аммиака должна снизиться до нормальных значений в течение нескольких часов от момента введения препарата.

Пациентам с умеренной степенью гипераммониемии вводят тест-дозу 100-200 мг/кг/сутки в течение 3 дней на фоне диеты с постоянным введением белка, проводится контроль концентрации аммиака в плазме крови (до и через 1 ч после приема пищи); коррекцию дозы препарата проводят до достижения нормальной концентрации аммиака в крови.

Гипераммониемия при изовалериановой, метилмалоновой и пропионовой ацидемии

У пациентов с ацидемией лечение следует начинать с момента развития гипераммониемии. Начальная суточная доза препарата Аммолиджен должна составлять 100 мг/кг массы тела пациента, с постепенным повышением, при необходимости, до 250 мг/кг массы тела.

В дальнейшем проводится индивидуальная коррекция дозы карглумовой кислоты для поддержания нормальной концентрации аммиака в плазме крови.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки принимают перед приемом пищи или кормлением, предварительно растворив их как минимум в 5-10 мл воды. Приготовленная суспензия хранению не подлежит, ее следует немедленно принять или ввести через назогастральный зонд с помощью шприца. Суспензия имеет кисловатый вкус.

Основываясь на фармакокинетических данных о клиническом опыте, суточную дозу рекомендуется разделить на 2-4 дозы.

Чтобы подобрать необходимую дозу, в большинстве случаев достаточно разломить таблетку пополам. В некоторых случаях подбора назначенной врачом дозы нужно разломить таблетку на 4 части.

Флакон должен быть укупорен герметично для защиты от действия влаги.

На упаковке следует написать дату вскрытия флакона.

Перечень нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основе имеющихся данных оценить невозможно).

Первичный дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – повышенное потоотделение; частота неизвестна – кожная сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Изовалериановая, метилмалоновая и пропионовая ацидемии

Нарушения со стороны сердца: нечасто – брадикардия.

Желудочно-кишечные нарушения: нечасто – диарея, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – кожная сыпь.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – лихорадка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

У одного пациента при применении карглумовой кислоты после повышения дозы до 750 мг/кг/сутки развились симптомы интоксикации, которые можно охарактеризовать как симпатомиметическую реакцию: тахикардия, обильное потоотделение, повышенная бронхиальная секреция, повышенная температура тела и беспокойство. Эти симптомы разрешились после снижения дозы.

Лечение

В остром периоде – искусственное вызывание рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота нет. При необходимости – симптоматическое лечение в условиях стационара.

Исследования взаимодействия не проводились.

Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

По 5, 15 или 60 таблеток в банку полимерную из полиэтилена высокой плотности (HDPE) для лекарственных средств с крышкой с влагопоглотителем или крышкой без влагопоглотителя с влагопоглотителем в пакете. Допускается использование крышки с контролем первого вскрытия и с защитой от вскрытия детьми.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем в пачку из картона.

Хранить в холодильнике (2-8 °С).

Нет особых требований к утилизации.

3 года.

После первого вскрытия

Вскрытую банку с препаратом хранить не более 3 месяцев при температуре не выше 30 °С.