АМЛОДИПИН (Amlodipine)

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество: амлодипина безилат (амлодипина бесилат) - 6,93 мг (в пересчете на амлодипин - 5,0 мг), 13,87 мг (в пересчете на амлодипин - 10,0 мг).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кросповидон (коллидон ЦЛ, коллидон CL-M), кремния диок­сид коллоидный (аэросил), тальк, кальция стеарат.

Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с фаской, допус­кается наличие «мраморности».

У пациентов стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической» де­прессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглице­рина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При арте­риальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артери­ального давления (АД) на протяжении 24 ч (в положении больного «лежа» и «стоя»). Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выбро­са левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторно­го увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуми­нурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концен­трацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиаль­ной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6- 10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеро­склероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклероз сон­ных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронар­ную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аорто-коронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирова­ния хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у па­циентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемиче­ской этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения оте­ка легких.

Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вто­ричной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2,5 мг и 5,0 мг с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте также не была установлена.

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80 %, максимальная концентрация в сыворотке крови определяется через 6-12 ч. Равновесные концентрации достигаются по­сле 7-8 дней терапии.

Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. Средний объем рас­пределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препа­рата находится в тканях, а меньшая — в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (97,5 %) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин подвергается медленно­му, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема период полувыведения (T_1/2) варьирует от 35 до 50 ч, при по­вторном назначении Т_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60 % принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10 % - в неизмененном виде, а 20-25 % - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин./кг, 0,42 л/ч/кг).

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Применение у пациентов с печёночной недостаточностью

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при дли­тельном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 – до 60 ч).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляет­ся.

Применение у пациентов детского возраста

Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74 паци­ентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациен­та в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амло­дипин в дозе от 1,25 до 20 мг один или два раза в сутки. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно у девочек. Наблю­дались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Внутрь, один раз в сутки, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы - 10 мг.

Применение у пожилых пациентов

Препарат рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.

Применение у пациентов с нарушенной функцией печени

Несмотря на то, что Т_1/2 амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел «Особые указания»).

Применение у пациентов с нарушенной функцией почек

Рекомендуется применять препарат в обычных дозах, однако необходимо учитывать воз­можное незначительное увеличение Т_1/2.

Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретика­ми, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Применение у пациентов детского возраста

Дети и подростки от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией

Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза у пациентов детского возраста от 6 до 17 лет составляет 2,5 мг один раз в сутки в качестве начальной дозы с повышением до 5 мг один раз в сутки, если целевое артериальное давление не достигается через 4 недели. Применение у детей доз, превышающих 5 мг в сутки, не изучалось (см. разделы «Фарма­кодинамика» и «Фармакокинетика»),

Пациенты детского возраста до 6 лет

Данные отсутствуют.

- Артериальная гипертензия у взрослых (как в монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами).

- Артериальная гипертензия у детей в возрасте 6-17 лет.

- Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами.

- повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);

- обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);

- шок (включая кардиогенный);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;

- детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериаль­ной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

Печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA; нестабильная стено­кардия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардио­миопатия, острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 мес после него); синдром сла­бости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия); артериальная гипотензия, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Безопасность применения препарата АМЛОДИПИН во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому применение во время беременности и грудного вскармливания возможно только в случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обу­словленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Дозировка препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней су­точной дозы и веса: 6 мг и 98,7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза ам­лодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4,17 мкг/кг.

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Частота побочных эффектов была определена в соответствии с классификацией Всемир­ной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не пред­ставлялось возможным.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, перифе­рические отеки (лодыжек и стоп), «приливы» крови к коже лица; нечасто — чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артралгия, судороги мышц, ми­алгия, боль в спине, артроз, редко — миастения.

Со стороны нервной системы: часто - головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезия, паресте­зия, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необыч­ные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога, звон в ушах, извращение вкуса; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, ам­незия; неизвестно - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - пан­креатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: очень редко — тромбоцитопеническая пурпура, лей­копения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко — кашель.

Со стороны органов чувств: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофталь­мия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения;

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, нарушение эректильной функции; очень редко - дизурия, по­лиурия.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Метаболические нарушения: очень редко — гипергликемия; нечасто — увеличение/снижение массы тела

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макулопапу­лезная сыпь, крапивница), очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эрите­ма.

Лабораторные показатели: очень редко — гипергликемия

Прочие: нечасто - озноб, гинекомастия, боль неуточненной локализации; очень редко - паросмия.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой арте­риальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, кон­троль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосу­дов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ин­гибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбини­ровать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгирован­ного или короткого действия; бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поко­ление БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными проти­вовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета- адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при сов­местном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблю­дали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного ино­тропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипо­гликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопро­вождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и сим­вастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном при­менении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропи­ридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные от­сутствуют), возможно, усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диа­рея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых доб­ровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации поч­ки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспори­ном у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной ком­бинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную кон­центрацию циклоспорина в различной степени до 40 %. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина. Не оказывает влияние на кон­центрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови ди­гоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинети­ки амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлоди­пин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 воз­можно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотен­зивного эффекта.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает суще­ственного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное при­менение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не при­водит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациен­тов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофер­мента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновре­менно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщатель­ным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения кон­центрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентра­цию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют со­бой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофер­мента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвраще­ния болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения препарата АМЛОДИПИН при гипертониче­ском кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом АМЛОДИПИН желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения АМЛОДИПИН у пациентов с хронической сердечной недостаточно­стью класс III и IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза, отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

На фоне применения препарата амлодипин какого-либо отрицательного влияния на спо­собность управлять автотранспортом или другими сложными механизмами не наблюда­лось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокруже­ния, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечис­ленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

7, 10, 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной мар­ки ЭП-73 и фольги алюминиевой печатной лакированной.

7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 100 таблеток в банку полимерную из полипропилена или полиэтилена, укупоренную натягиваемой или навинчиваемой крыш­кой полимерной для лекарственных средств из полипропилена или полиэтилена с контро­лем первого вскрытия или без контроля, с уплотняющим элементом или без него.

Дополнительно допускается использовать вату медицинскую гигроскопическую или амортизатор.

На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Каждую банку, 1, 2, 3, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 или 14 таблеток, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток с инструкцией по применению помещают в. пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.