Аметрал® (Ametral)

Лиофилизат

1 флакон содержит:

Действующее вещество: адеметионина 1,4-бутандисульфонат - 760,0 мг, в пересчете на адеметионин - 400,0 мг.

Растворитель

Состав на 1 мл:

L-лизина моногидрат в пересчете на L-лизин - 68,48 мг, натрия гидроксид - до pH 9,8­10,3, вода для инъекций - до 1,0 мл.

Лиофилизат: лиофилизированный порошок или пористая, уплотненная в таблетку масса белого или почти белого с желтоватым оттенком цвета.

Растворитель: прозрачная жидкость от бесцветного до зеленовато-желтоватого или желтого цвета, с характерным запахом.

Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.

Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки).

Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени.

После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования.

Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутрипеченочном (внутридольковом и междольковом) варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью.

Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе уровня прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др.

Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения.

Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксическими препаратами. Назначение пациентам с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, приводит к регрессии клинических проявлений абстиненции, улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления.

Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения. Эффективен при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину. Обладает способностью прерывать рецидивы депрессии.

Назначение при остеоартритах уменьшает выраженность болевого синдрома, повышает синтез протеогликанов и приводит к частичной регенерации хрящевой ткани.

Абсорбция

Биодоступность при парентеральном введении - 96%, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут.

Распределение

Связь с белками плазмы крови - незначительная, составляет ≤ 5%.

Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.

Элиминация

Период полувыведения (Т_1/2) - 1,5 часа. Выводится почками.

Препарат Аметрал® показан к применению у взрослых при:

- внутрипеченочном холестазе при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:

• жировая дистрофия печени;
• хронический гепатит;
• токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
• хронический бескаменный холецистит;
• холангит;
• цирроз печени;
• энцефалопатия, в том числе ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.);

- внутрипеченочном холестазе у беременных;

- симптомах депрессии.

• Гиперчувствительность к адеметионину и/или другим компонентам препарата;
• биполярные расстройства;
• генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма цианкобаламина);
• детский возраст до 18 лет.

• Беременность (I триместр) и период лактации (применение возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка);
• одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• пожилой возраст;
• почечная недостаточность.

Беременность

Применение высоких доз адеметионина в III триместре беременности не вызывало никаких нежелательных эффектов.

Применение препарата у беременных в I триместре возможно, только если потенциальная пользу для матери^-превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Применение препарата во время лактации возможно только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Данные отсутствуют.

Внутривенно и внутримышечно.

Препарат Аметрал® при внутривенном введении вводят медленно.

Перед применением лиофилизат для внутримышечного и внутривенного введения следует растворить с использованием прилагаемого растворителя. Остаток препарата должен быть утилизирован.

Соответствующую дозу препарата для внутривенного введения далее следует растворить в 250 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и ввести медленно в течение 1-2 часов. Препарат нельзя смешивать с щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция.

В случае если лиофилизат имеет цвет, отличный от белого или почти белого с желтоватым оттенком цвета (в следствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат Аметрал® использовать не рекомендуется.

Терапия препаратом Аметрал® может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением адеметионина в виде таблеток или сразу с применения препарата в виде таблеток.

Начальная терапия

Рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг/сутки внутривенно или внутримышечно.

Внутрипеченочный холестаз

От 400 мг/сутки до 800 мг/сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 2-х недель.

Депрессия

От 400 мг/сутки до 800 мг/сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 15-20 дней.

При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата адеметионина в виде таблеток в дозе 800-1600 мг/сутки на протяжении 2—4 недель.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт применения адеметионина не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.

Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Аметрал® пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеются ограниченные клинические данные о применении адеметионина у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Аметрал® у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Среди наиболее частых нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием более 2000 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея. Ниже приведены данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (n= 1922) и при пострегистрационном применении адеметионина («спонтанные» сообщения).

Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA и перечислены по частоте. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

* - нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении адеметионина (встречались чаще в «спонтанных» сообщениях), не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных эффектов с частотой встречаемости «нечасто» на основании того, что верхний предел 95% доверительного интервала оценки встречаемости не превышает 3/Х, где X = 1922 (общее количество субъектов, наблюдаемых в клинических исследованиях).

Передозировка препаратом Аметрал® маловероятна.

В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Известных взаимодействий с другими лекарственными средствами не наблюдалось.

Есть сообщение о развитии синдрома избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин.

Считается, что такое взаимодействие возможно и следует с осторожностью назначать адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также травами и препаратами, содержащими триптофан (см. раздел «С осторожностью»).

Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется принимать его перед сном.

Пациенты с циррозом печени

При применении препарата Аметрал® пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль содержания азота в крови.

Пациенты с биполярным расстройством

Не рекомендуется применять адеметионин пациентам с биполярными расстройствами.

Пациенты с депрессией

Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.

У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии.

Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.

Тревожность у пациентов на фоне применения адеметионина

Есть вероятность внезапного появления или нарастания тревоги у пациентов, применяющих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.

Дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты

Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятности витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови.

Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

Контроль функции почек

Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Влияние на лабораторные показатели

При иммунологическом анализе применение адеметионина может способствовать ложному определению показателя высокого содержания гомоцистеина в крови. Для пациентов, принимающих адеметионин, рекомендовано использовать неиммунологические методы анализа для определения содержания гомоцистеина.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.

У некоторых пациентов при применении адеметионина может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время приема препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью.

Лиофилизат

Лиофилизат, содержащий 400 мг адеметионина, во флаконы из прозрачного бесцветного стекла, флакон укупоривают пробкой резиновой. Флакон, укупоренный резиновой пробкой, обжимают колпачком алюминиевым с пластиковой крышкой или без нее.

По 5 флаконов с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной.

Растворитель

По 5 мл растворителя в ампулы бесцветного нейтрального стекла с цветной точкой и насечкой или с цветным кольцом излома. На ампулы дополнительно может наноситься одно цветное кольцо.

По 5 ампул с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной.

На флаконы и ампулы наклеивают этикетку.

По 1 контурной ячейковой упаковке с препаратом и по 1 контурной ячейковой упаковке с растворителем вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Упаковка In Bulk: от 50 до 1000 ампул помещают в групповую упаковку.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.