Амедилвир (Amedilvir)

Действующие вещества: нирматрелвир и ритонавир.

Нирматрелвир, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 150 мг нирматрелвира.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий.

Ритонавир, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 100 мг ритонавира.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Нирматрелвир, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Целлюлоза микрокристаллическая

Лактоза

Кроскармеллоза натрия

Кремния диоксид коллоидный

Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт (E1203)

Тальк (E553b)

Титана диоксид (Е171)

GMCC тип 1 (глицериды жирных кислот)

Натрия лаурилсульфат

Ритонавир, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Коповидон K28

Сорбитана лаурат

Кальция гидрофосфат

Кремния диоксид коллоидный

Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт (E1203)

Тальк (E553b)

Титана диоксид (Е171)

GMCC тип 1 (глицериды жирных кислот)

Натрия лаурилсульфат.

Нирматрелвир, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Ритонавир, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3Сподобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5.

Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Нирматрелвир назначается совместно с ритонавиром, который действует в качестве фармакокинетического усилителя. Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного 2 ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Ритонавир ингибирует СУР3А- опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EС50 - 61,8 нМ и EС90 - 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USAWA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529) вариантам. Бета (B.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USAWA1/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4 - 5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro и у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

Поскольку нирматрелвир не показан к применению без ритонавира, у здоровых добровольцев была изучена фармакокинетика комбинации нирматрелвир+ритонавир.

Ритонавир комбинировался с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира.

При повторном применении нирматрелвира+ритонавира в дозах 75+100 мг, 250+100 мг и 500+100 мг по два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5 -й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Абсорбция

После однократного перорального приема нирматрелвира+ритонавира в дозе 300+100 мг среднегеометрические значения показателей максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови и площади под кривой «концентрация - время» с момента приема лекарственного препарата до бесконечности (AUCinf) в плазме крови нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг-ч/мл, соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

После однократного перорального приема комбинации нирматрелвир+ритонавир в дозе 300+100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг-ч/мл, соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации Cmax (Тmах) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Величина максимальной концентрации (Cmax) ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t 1/2) составляет 5 часов. При этом величина (Cmax) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t 1/2) составляет 5 часов.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения показателя Cmax и на 1,6 % от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приемом препарата натощак.

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %.

Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ¹⁴С-меченным ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира.

Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Биотрансформация

Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Применение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизмененном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома СУР3А, и в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окисленный метаболит изонронилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2, составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых СYР3А4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Элиминация

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция нирматрелвира в неизмененном виде.

Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотоном ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через генатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиометок было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства комбинации нирматрелвир+ритонавир не оценивались в группах по возрасту и полу.

Почечная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами грунны контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности пказатели фармакокинетики нирматрелвира (Cmax и AUC) были выше на 30 % и 24 %, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Cmax был выше на 38 %, AUC на 87 %, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48 % и 204 %, соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Печеночная недостаточность

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) AUCinf и Cmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78 % (ДИ 70,65 %, 138,12 %) и 101,96 % (ДИ 74,20 %, 140,11 %), соответственно. Фармакокинетические свойства нирматрелвира+ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата и ритонавира среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT 2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, MATE 1, OCT 1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

Препарат Амедилвир показан к применению у взрослых.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

• Гиперчувствительность к ритонавиру, нирматрелвиру или к любому из вспомогательных веществ.
• Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями.
• Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности.
• Прием препарата Амедилвир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата.
• Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Амедилвир. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

- альфа1-адреноблокаторы (алфузозин);

- анальгетики (петидин, пироксикам, пропоксифен);

- антиангинальные средства (ранолазин);

- противоопухолевые средства (венетоклакс, нератиниб);

- антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин);

- антибиотики (фузидовая кислота, рифампицин);

- противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин);

- противоподагрические средства (колхицин);

- антигистаминные средства (астемизол, терфенадин);

- антипсихотические средства/нейролептики (луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин);

- производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин);

- стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта (цизаприд);

- растительные лекарственные средства (зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);

- агенты, модифицирующие линиды: ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил- коэнзима А (ГМГ-КоА-редуктазы) (ловастатин, симвастатин), ингибиторы микросомального белка-нереносчика триглицеридов (ломитанид);

- ингибиторы фосфодиэстеразы 5 тина (ФДЭ5) (аванафил, силденафил, варденафил);

- седативные/снотворные средства (клоразенат, диазенам, эстазолам, флуразенам, пероральный мидазолам и триазолам).

Женщины с детородным потенциалом

Нет данных о применении нирматрелвира с ритонавиром у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Амедилвир.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Амедилвир.

При назначении лекарственного препарата Амедилвир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Амедилви.

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют. Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились. Нирматрелвир При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз нирматрелвира и ритонавира на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе нирматрелвира и ритонавира примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода. Ритонавир Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин 25 свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития: по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции. Данные исследования на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.

Лактация

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока.

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Амедилвир и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека. Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс

Применение препарата Амедилвир возможно только по назначению и под наблюдением врача.

Режим дозирования

Для лечения COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

• по 300 мг нирматрелвира (2 таблетки по 150 мг) перорально (внутрь) 2 раза в сутки (каждые 12 часов);
• по 100 мг ритонавира (1 таблетка) перорально (внутрь) с каждым приемом нирматрелвира, 2 раза в сутки (каждые 12 часов).

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира и 200 мг ритонавира.

Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение лекарственным препаратом Амедилвир должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжелого лечения.

Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

Пропуск дозы

Если пациент пропускает назначенное время приема очередной дозы лекарственного препарата Амедилвир, то пропущенную дозу препарата Амедилвир необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приема.

Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время.

Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Важные лекарственные взаимодействия

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуется.

Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать их лечение в соответствии с показанием. Перед и во время терапии препаратом Амедилвир необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом Амедилвир.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) доза составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.

Препарат Амедилвир не рекомендуется к применению у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Амедилвир для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.

Препарат Амедилвир не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность и эффективность нирматрелвира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Амедилвир принимается внутрь независимо от приема пищи.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром 2 раза в сутки каждые 12 часов.

Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения комбинацией нирматрелвира с ритонавиром, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата и ритонавира были дисгевзия (5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4 %) и рвота (1,1 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития.

Частоты определялись следующим образом:

очень часто (≥1/10),

часто (≥1/100, но <1/10),

нечасто (≥1/1 000, но <1/100),

редко (≥1/10 000, но <1/1 000),

очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции при приеме комбинации нирматрелвира с ритонавиром.

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Применение , ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотеранию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными пренаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой стенени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира.

Таблица 3. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет:

http://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией нирматрелвира и ритонавира.

Ритонавир

Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены. В пострегистрационном периоде было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира.

Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном применении.

Лечение

В случае передозировки препарата Амедилвир лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата Амедилвир не существует.

Препарат Амедилвир (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A.

Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира c лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (см. таблицу 1).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию (см. таблица 1), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме, а, следовательно, снижать терапевтический эффект препарата Амедилвир.

В качестве консервативной меры, для препарата Амедилвир, следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве

антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Амедилвир.

Лекарственные препараты, перечисленные в таблице 1, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ритонавиром.

Таблица 1. Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Сmах нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90 % ДИ) для AUCtau и Сmах нирматрелвира составили 138,82 % (129,25 %, 149,11 %) и 118,57 % (112,50 %, 124,97 %), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром / ритонавиром.

Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Сmах нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Стmах нирматрелвира (90 % ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и 56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %), соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг / 100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром / ритонавиром, вводимым отдельно.

Несовместимость

Не применимо.

Препарат Амедилвир применяется с осторожностью у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии препаратом Амедилвир в дозе 100 мг 2 раза сутки).

Факторы риска нрогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≤ 60 лет, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, тяжелые заболевания сердечно­сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Амедилвир возможно только под наблюдением врача.

При развитии нежелательной реакции необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Беременность и грудное вскармливание

При назначении лекарственного препарата Амедилвир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменонаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Амедилвир.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацентивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема пренарата Амедилвир.

Исходя из возможности развития нежелательных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последней дозы лекарственного препарата Амедилвир.

Риск серьезных нежелательных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

Совместный прием нирматрелвира и ритонавира, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Амедилвир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может также увеличить или уменьшить концентрацию препарата Амедилвир, соответственно.

Эти взаимодействия могут привести к:

• клинически значимым нежелательным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;
• клинически значимым нежелательным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Амедилвир;
• потере терапевтического эффекта препарата Амедилвир и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 1 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с совместно применяемыми нирматрелвиром и ритонавиром. Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе 4.5. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Амедилвир. Во время терапии препаратом Амедилвир следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет нежелательных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами. При совместном применении комбинации нирматрелвир/ритонавир с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и ингибиторами mTOR (эверолимус и сиролимус) необходима консультация клинических фармакологов для проведения терапевтического лекарственного мониторинга концентраций с целью возможной коррекции дозы иммуносупрессантов в соответствии с их инструкцией по медицинскому применению.

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с тяжелой почечной недостаточностью) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных, применение препарата Амедилвир у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы. Поэтому препарат Амедилвир не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе).

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Амедилвир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Амедилвир пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Вспомогательные вещества

Нирматрелвир, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Лактоза

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на разовую дозу, то есть по сути, «не содержит натрия».

Ритонавир, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на разовую дозу, то есть по сути, «не содержит натрия».

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводилось.

Во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

По 30 таблеток ритонавира в банку из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимися крышками из полиэтилена высокой плотности или полипропилена, с осушителем, с защитой от детей, с контролем первого вскрытия.

По 60 таблеток нирматрелвира в банку из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимися крышками из полиэтилена высокой плотности или полипропилена, с осушителем, с защитой от детей, с контролем первого вскрытия.

По 1 банке ритонавира (30 таблеток) и 1 банке нирматрелвира (60 таблеток) вместе с листком- вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Особые требования отсутствуют.

2 года.