Нирматрелвир+Ритонавир (Nirmatrelvirum+Ritonavirum)

Механизм действия нирматрелвира Механизм действия ритонавира как фармакокинетического усилителя

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации [1]. Действие ритонавира в составе комбинации СКАЙВИРА основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира [1]. Противовирусная активность in vitro Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EC₅₀ — 61,8 нМ и EC₉₀ — 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата [1]. Противовирусная активность in vivo Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC₅₀ в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529) вариантам. Бета (B.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020 [1]. Резистентность В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно [1]. Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано прежде всего с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру [1].

Абсорбция

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения C_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг×ч/мл соответственно. Медиана T_max составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения C_max и AUC_inf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг×ч/мл соответственно. Медиана T_max составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

При приеме нирматрелвира совместно с ритонавиром вместе с пищей с высоким содержанием жира незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения C_max и на 1,6 % от AUC_last) по сравнению с приемом натощак. При применении ритонавира во время приема пищи происходит небольшое снижение его биодоступности [1].

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %.

Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с α₁-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ¹⁴C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1. Ритонавир минимально проникает в мозг [1].

Биотрансформация

Нирматрелвир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. При введении нирматрелвира с ритонавиром метаболизм нирматрелвира подавляется. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживалось в кале и моче [1].

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC исходного соединения [1].

Элиминация

При совместном приеме нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция в неизменном виде. Около 49,6 % и 35,3 % от принятого в дозе 300 мг нирматрелвира выводится с мочой и с калом соответственно [1].

Элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиометок обнаружено в кале. Выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира [1].

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ 60–90 мл/мин) C_max и AUC нирматрелвира были выше на 30 % и 24 % соответственно; со средней степенью — C_max выше на 38 %, AUC на 87 %; с тяжелой степенью (рСКФ < 30 мл/мин) — на 48 % и 204 % соответственно. Почечный клиренс ритонавира очень мал [1].

Печеночная недостаточность. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью) фармакокинетические показатели нирматрелвира существенно не отличались от аналогичных показателей здоровых добровольцев (AUC_inf 98,78 %, C_max 101,96 %). После нормализации дозы ритонавир не различался между группой здоровых и пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью [1].

Расовые и этнические группы. Системная экспозиция препарата среди японских участников была ниже, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников [1].

• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру [1].
• Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями (см. раздел 21) [1].
• Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами изофермента CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови [1].
• Прием нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата [1].
• Строго противопоказанные ЛС (перечень обязательный, но не исчерпывающий):
• альфа₁-адреноблокаторы — алфузозин;
• анальгетики — петидин, пироксикам, пропоксифен;
• антиангинальные средства — ранолазин;
• противоопухолевые средства — нератиниб, венетоклакс;
• антиаритмические средства — амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
• антибиотики — фузидовая кислота, рифампицин;
• противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противоподагрические средства — колхицин;
• антигистаминные средства — астемизол, терфенадин;
• антипсихотические средства/нейролептики — луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
• производные алкалоидов спорыньи — дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
• стимуляторы моторики ЖКТ — цизаприд;
• растительные ЛС — зверобой продырявленный (Hypéricum perforátum);
• ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — ловастатин, симвастатин;
• ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов — ломитапид;
• ингибиторы ФДЭ5 — аванафил, силденафил (при легочной артериальной гипертензии), варденафил;
• седативные/снотворные — клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам, триазолам [1].

• Пациенты с уже существующими заболеваниями печени, печеночными ферментными нарушениями или гепатитом [1].
• Пациенты с органическими заболеваниями сердца, ранее существовавшими расстройствами проводящей системы сердца или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (верапамил, атазанавир) [1].
• Пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал QT [1].
• Пациенты с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 (риск развития резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы) [1].
• Пациенты, получающие сопутствующую терапию ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) или ингибиторами mTOR (эверолимус, сиролимус) [1].

Беременность. Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения. При назначении женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема [1].

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились. В исследованиях нирматрелвира на крысах и кроликах не было выявлено влияния на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода. Для ритонавира большое количество данных по применению у беременных женщин свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития. У крыс и кроликов при применении токсичных для самок доз ритонавира наблюдалась репродуктивная токсичность (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения) [1].

Лактация. Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком. В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения и в течение 7 дней после приема последней дозы [1].

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема [1].

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

Нирматрелвир и ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс [1].

Применение только после назначения врачом.

Режим дозирования (взрослые)

По 1 таблетке перорально (внутрь) два раза в сутки (каждые 12 часов).

Разовая доза: 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира.

Суточная доза: 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира.

Лечение должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Продолжительность курса терапии

Продолжительность курса лечения — 5 суток. Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания. Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, ему необходимо проконсультироваться с лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса [1].

Пропуск дозы

Если пациент пропускает назначенное время приема, пропущенную дозу необходимо принять в течение 8 часов. Если 8 часов прошло — пропущенную дозу принимать не нужно; принять следующую дозу в запланированное время. Дозу не удваивать [1].

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При легкой степени (рСКФ 60–90 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При средней (рСКФ 30–60 мл/мин) и тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе) прием не рекомендуется [1].

Печеночная недостаточность. При легкой (класс А по Чайлд-Пью) и средней степени (класс В) коррекция дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности применение не рекомендуется [1].

Сопутствующая терапия ритонавиром или кобицистатом. Коррекция дозы не требуется. Пациенты с ВИЧ или гепатитом С, получающие препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом [1].

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1].

Способ применения

Принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения — Очень часто (Таблетки [1])

Повышение числа нейтрофилов — Часто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек — Часто (Таблетки [1])

Анафилактические реакции — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки в том числе периферические, обезвоживание (обычно связанное с симптомами со стороны пищеварительной системы) — Очень часто (Таблетки [1])

Сахарный диабет, повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния — Часто (Таблетки [1])

Гипергликемия — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушение восприятия вкуса (дисгевзия), парестезии слизистой оболочки ротовой полости и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия — Очень часто (Таблетки [1])

Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния — Часто (Таблетки [1])

Эпилептические припадки — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия включая ортостатическую, периферическая гипотермия — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Фарингит, боль в ротоглотке, кашель — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения — Очень часто (Таблетки [1])

Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов ЖКТ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит — Нечасто (Таблетки [1])

Сухость во рту — Часто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит (включая повышение активности АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху) — Нечасто (Таблетки [1])

Повышение уровня АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы — Часто (Таблетки [1])

Повышение уровня АСТ — Часто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь), акне — Нечасто (Таблетки [1])

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) — Редко (Таблетки [1])

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия, боли в спине — Часто (Таблетки [1])

Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия, повышенное содержание КФК — Нечасто (Таблетки [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина) — Часто (Таблетки [1])

Острая почечная недостаточность — Нечасто (Таблетки [1])

Нефролитиаз — Редко (Таблетки [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Меноррагия — Нечасто (Таблетки [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость включая астенический синдром, «приливы», чувство жара — Очень часто (Таблетки [1])

Лихорадка, потеря веса — Нечасто (Таблетки [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина — Очень часто (Таблетки [1])

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1 000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1 000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Нет данных о случаях передозировки комбинацией нирматрелвира и ритонавира.

В случае передозировки лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке не существует [1].

Нирматрелвир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A и может повышать концентрации лекарственных препаратов, чей основной путь метаболизма зависит от CYP3A. Одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с ЛС, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и повышенные концентрации которых связаны с серьезными/угрожающими жизни событиями, противопоказано.

Алфузозин

Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм алфузозина, что приводит к значительному повышению его плазменных концентраций. Повышение плазменных концентраций алфузозина может привести к тяжелой гипотензии, поэтому совместный прием противопоказан.

Петидин, Пропоксифен

Применение петидина и ритонавира противопоказано из-за повышения концентрации метаболита норпетидина с риском эффектов со стороны ЦНС (судороги). Совместный прием с пропоксифеном противопоказан.

Бупренорфин

Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита не привело к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться.

Фентанил

При приеме фентанила рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и нежелательных реакций (включая угнетение дыхания).

Метадон

Уровень метадона может снижаться из-за индукции глюкуронирования. Уровень морфина также может снижаться из-за индукции глюкуронирования.

Ранолазин

Из-за ингибирования CYP3A ожидается увеличение концентрации ранолазина. Совместный прием противопоказан.

Амиодарон, Дронедарон, Хинидин, Энкаинид, Флекаинид, Пропафенон, Бепридил

Совместный прием с амиодароном, бепридилом, дронедароном, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном и хинидином противопоказан в связи с потенциальным повышением их концентраций и риском серьезных аритмий.

Дигоксин

Взаимодействие с дигоксином обусловлено модификацией P-gp-опосредованного выведения; рекомендуется мониторинг концентрации дигоксина.

Теофиллин

При совместном приеме с ритонавиром из-за индукции CYP1A2 может потребоваться повышенная доза теофиллина.

Нератиниб

Из-за ингибирования CYP3A ожидается повышение концентрации нератиниба. Совместный прием противопоказан.

Венетоклакс

Венетоклакс противопоказан в фазе наращивания дозы; для пациентов на постоянной дозе — уменьшить дозу венетоклакса минимум на 75 %.

Карбамазепин, Фенобарбитал, Фенитоин

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин — сильные индукторы CYP3A4: совместное применение противопоказано из-за риска снижения концентраций нирматрелвира/ритонавира. Для дивалпроекса натрия, ламотриджина — ожидается снижение концентраций; рекомендуется тщательный контроль.

Колхицин

Совместное применение противопоказано (опасные для жизни взаимодействия).

Астемизол, Терфенадин

Астемизол и терфенадин противопоказаны в связи с риском серьезных аритмий. Фексофенадин: ожидается повышение концентрации. Лоратадин: рекомендуется мониторинг.

Фузидовая кислота

Совместный прием фузидовой кислоты противопоказан.

Рифампицин

Рифампицин — сильный индуктор CYP3A; совместное применение противопоказано из-за риска снижения концентраций нирматрелвира/ритонавира.

Ривароксабан

Ривароксабан: не рекомендуется из-за риска кровотечений. Ворапаксар: не рекомендуется.

Варфарин

Снижение уровня R-варфарина через индукцию CYP1A2/CYP2C9; рекомендуется контроль параметров антикоагуляции.

Ловастатин, Симвастатин

Ловастатин, симвастатин: противопоказаны (риск рабдомиолиза). Аторвастатин, розувастатин: назначать минимально возможные дозы. Правастатин, флувастатин: взаимодействия с ритонавиром не ожидается; рекомендуются при необходимости лечения статинами.

Ломитапид

Ломитапид противопоказан в связи с ингибированием CYP3A и риском токсичности.

Аванафил

Аванафил противопоказан в связи с риском чрезмерного повышения его концентрации.

Силденафил

Силденафил при лечении эректильной дисфункции — доза не должна превышать 25 мг за 48 часов; для легочной артериальной гипертензии — противопоказан. Тадалафил — не более 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил

Варденафил противопоказан в связи с риском чрезмерного повышения его концентрации.

Клоразепат, Диазепам, Эстазолам, Флуразепам, Пероральный мидазолам, Триазолам

Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам, триазолам: противопоказаны. Парентеральный мидазолам: применять с осторожностью только в условиях интенсивной терапии. Алпразолам: осторожность в первые дни. Буспирон: рекомендуется мониторинг. Золпидем: применять при тщательном контроле седации.

Луразидон

Луразидон противопоказан в связи с ингибированием CYP3A.

Пимозид

Клозапин, пимозид: противопоказаны в связи с риском серьезных гематологических нарушений и аритмий.

Кветиапин

Кветиапин противопоказан. Галоперидол, рисперидон, тиоридазин: рекомендуется мониторинг.

Производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин противопоказаны.

Цизаприд

Противопоказан в связи с риском серьезных аритмий.

Зверобой продырявленный

Противопоказан из-за риска снижения концентрации нирматрелвира/ритонавира.

Иммуносупрессанты: циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус

Циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус: ожидается повышение концентраций; необходим терапевтический лекарственный мониторинг с возможной коррекцией доз. Необходима консультация клинических фармакологов.

Глекапревир/пибрентасвир

Глекапревир/пибрентасвир: не рекомендуется из-за повышенного риска повышения АЛТ.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Применять с осторожностью у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, в связи с риском серьезных желудочковых аритмий; совместное применение не рекомендуется.

Глюкокортикостероиды: флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон

Системные эффекты глюкокортикостероидов (синдром Кушинга, подавление надпочечников). Одновременное назначение не рекомендуется; рассмотреть переход на беклометазон.

Гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол

Снижение концентрации; рекомендуется использование барьерных или других негормональных методов контрацепции.

Производные амфетамина

Ритонавир ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных. Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций.

Антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, дезипрамин

Ритонавир вероятно ингибирует CYP2D6; ожидается повышение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина, сертралина — рекомендуется мониторинг. Для дезипрамина — снижение дозы при совместном приеме.

Противовирусные средства (ВИЧ): эфавиренз, маравирок, ралтегравир, зидовудин

Эфавиренз: более высокая частота НЛР. Маравирок: повышение уровня маравирока. Ралтегравир: незначительное снижение уровня. Зидовудин: незначительное снижение уровня.

β₂-адреномиметики длительного действия: салметерол

Выраженное повышение концентрации салметерола. Одновременное применение не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов: амлодипин, дилтиазем, нифедипин

Ожидается повышение плазменных концентраций; рекомендуется мониторинг.

Антагонисты эндотелина: бозентан

Совместное назначение может увеличить C_max и AUC бозентана.

Вазодилататоры: риоцигуат

Не рекомендуется совместное применение.

Дексаметазон

Ожидается повышение концентрации; рекомендуется мониторинг.

Преднизолон

Увеличение AUC на 28–37 %; рекомендуется мониторинг.

Левотироксин

Возможное взаимодействие; контроль ТТГ не менее первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

Бупропион

Ожидается снижение уровня бупропиона; не превышать рекомендованную дозу.

Противоинфекционные средства: рифабутин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, вориконазол, атовахон, бедаквилин, деламанид, кларитромицин, сульфаметоксазол/триметоприм

Рифабутин: снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю. Кетоконазол: рассмотреть снижение дозы. Итраконазол, эритромицин: ожидается повышение концентраций, рекомендуется мониторинг. Вориконазол: совместного применения следует избегать. Атовахон: снижение концентрации, рекомендуется контроль. Бедаквилин: избегать совместного применения; при необходимости — частый мониторинг ЭКГ. Деламанид: при совместном применении — очень частый мониторинг ЭКГ. Кларитромицин: снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек; дозы более 1 г/сут не назначать. Сульфаметоксазол/триметоприм: изменение дозы не требуется.

Противоопухолевые средства: афатиниб, абемациклиб, апалутамид, церитиниб, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин, энкорафениб, фостаматиниб, ибрутиниб

Афатиниб: соблюдать осторожность, контролировать НЛР. Абемациклиб: следует избегать совместного назначения. Апалутамид (умеренный/сильный индуктор CYP3A4): не рекомендуется. Церитиниб: соблюдать осторожность. Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин: концентрации могут повышаться. Энкорафениб: совместного назначения следует избегать. Фостаматиниб: может увеличить воздействие метаболита R406. Ибрутиниб: следует избегать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Ингибирование CYP3A при совместном применении с ЛС, метаболизируемыми CYP3A, может повысить их концентрацию в плазме. Следует пересматривать сопутствующие ЛС до и во время терапии [1].

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось об анафилаксии, реакциях гиперчувствительности и серьезных кожных реакциях (включая ТЭН и синдром Стивенса-Джонсона). При появлении признаков клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить прием и начать соответствующее лечение [1].

Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ < 30 мл/мин). Данный препарат не следует применять. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью возможна чрезмерная экспозиция с потенциальной токсичностью [1].

Тяжелая печеночная недостаточность. Препарат не следует применять. Фармакокинетические и клинические данные у таких пациентов отсутствуют [1].

Гепатотоксичность. У пациентов, получавших ритонавир, наблюдались повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Следует соблюдать осторожность у пациентов с уже существующими заболеваниями печени [1].

Риск развития резистентности к ВИЧ-1. Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 [1].

Заболевания сердца. Применять с осторожностью у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир) [1].

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивает риск прогрессирования COVID-19: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания ССС, ХОБЛ, активные злокачественные новообразования [1].

Иммуносупрессанты. При совместном применении с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и ингибиторами mTOR (эверолимус, сиролимус) необходима консультация клинических фармакологов и терапевтический лекарственный мониторинг [1].

Клинические исследования, оценивающие влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводились.

Во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].