Алпростадил (Alprostadil)

Синтетический аналог простагландина E1; прямое сосудорасширяющее действие на артериолы, прекапиллярные сфинктеры, артерии мышечного типа; расслабление мышц губчатых тел, обусловливающее быстрый приток крови и дилатацию лакунарных пространств пещеристых тел, затруднение венозного оттока из губчатых тел.

Фармакологические эффекты

Сосудорасширяющий: применяют для временного поддержания функционирования артериального протока.Средство для лечения импотенции, диагностики эректильной дисфункции.

Связь с белками плазмы 81-99%. T1/2 - 5-10 мин. Биотрансформация: при внутривенном введении - в легких (при однократном прохождении через легкие до 60-90%); при интракавернозном введении - в пещеристых телах, уретре, простате. Элиминация почками в виде метаболитов.

Необходимость временного поддержания функционирования артериального протока до момента проведения корригирующей операции при врожденных дуктусзависимых пороках сердца у новорожденных (в т.ч. при митральной атрезии, атрезии легочной артерии, атрезии трехстворчатого клапана, тетраде Фалло).

Хронические облитерирующие заболевания артерий III-IV стадии (по классификации Фонтейна). Облитерирующий эндартериит с тяжелой степенью "перемежающейся" хромоты (при невозможной хирургической реваскуляризации нижней конечности), облитерирующий атеросклероз, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), синдром Рейно с трофическими нарушениями, васкулит, склеродермия, судороги икроножных мышц, повреждающее влияние физических факторов, особенно сверхпредельной вибрации.

Лечение нарушений эрекции нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии; проведение фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушении эрекции.

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, угнетение функции дыхания (у новорожденных), РДС новорожденных, состояние спонтанного стойко-открытого артериального протока (у новорожденных); к интракавернозному введению - серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь, лейкоз, тромбоцитопения, полицитемия, тромбофлебит, венозный тромбоз, в том числе предрасположенность к нему, повышенная вязкость крови; анатомические деформации полового члена: ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони, стриктура мочеиспускательного канала; к интракавернозному введению - гипоспадия, баланит, уретрит, возраст младше 18 и старше 75 лет, имплантат полового члена.

C осторожностью применяют в/а и в/в при остром и подостром инфаркте миокарда, при инфаркте миокарда, перенесенном в течение последних 6 мес, при тяжелой или нестабильной форме стенокардии, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при артериальной гипотензии, сердечно-сосудистой недостаточности, при отеке легких, тяжелых аритмиях, бронхообструктивном синдроме (тяжелой степени с признаками дыхательной недостаточности), при инфильтративных изменениях в легких, печеночной недостаточности (в т.ч. в анамнезе), при повышенном риске возникновения кровотечения (в т.ч. при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелом поражении сосудов головного мозга, пролиферативной ретинопатии со склонностью к кровотечениям, обширной травме), гемодиализе, сахарном диабете 1 типа, особенно при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста); на фоне применения вазодилататоров или антикоагулянтов; у новорожденных (риск развития брадипноэ, артериальной гипотензии, тахикардии или гипертермии).

C осторожностью водить интракавернозно при тромбоцитопении, полицитемии, тромбофлебите, венозном тромбозе (в т.ч. в случае предрасположенности), повышенной вязкости крови, баланите, уретрите.

Беременность

Рекомендации FDA для суппозиториев категории С, для инъекционных форм - не определена. Качественных контролируемых исследований у человека не проводилось. При вагинальном введении алпростадила беременным крольчихам в дозе 4000 мкг/сут (в 12,5 раза превышает максимальную рекомендуемую для человека) неблагоприятного воздействия на плод не зарегистрировано. При вагинальном введении в дозах, многократно превышающих используемые при эректильной дисфункции, отмечено токсическое действие на эмбрион и материнский организм. Мужчинам, применяющим алпростадил в свечах, при половом контакте с беременной женщиной необходимо использовать презерватив, чтобы защитить женщину и плод от воздействия препарата. Поскольку не известно, как воздействует алпростадил на эмбрион в ранние сроки беременности, женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацептивы.

Кормление грудью

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Не применять!

Облитерирующие заболевания артерий (III и IV стадии по классификации Фонтейна, сопровождающиеся болями в состоянии покоя или трофическими изменениями); облитерирующий эндартериит с тяжелой перемежающейся хромотой при наличии противопоказаний к реваскуляризационному оперативному вмешательству. Улучшает качество жизни и увеличивает физические возможности пациентов при облитерирующих заболеваниях артерий: 60 мкг внутривенно капельно в течение 2 ч. Уступает по эффективности илопросту. Перемежающаяся хромота: по данным РКИ, простагландин Е1 в сравнении с пентоксифиллином (PGE1 - 40 мкг в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно капельно в течение 2 ч 2 раза в день, пентоксифиллин - в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно капельно в течение 2 ч 2 раза в день) значительно увеличивал безболевую дистанцию ходьбы (средняя дистанция 416 м, 95% ДИ 28-804), но не влиял на максимальную дистанцию ходьбы (1 РКИ, 29 участников). В других исследованиях не указано стандартное отклонение, поэтому нельзя проанализировать влияние препаратов на дистанцию ходьбы. По данным этих исследований (2 РКИ, 240 участников), не обнаружено различия лодыжечно-плечевого индекса давления между группами. PGE1 увеличивал среднюю безболевую дистанцию ходьбы с 83 до 264 м в одном исследовании и с 89 до 195 м - в другом, пентоксифиллин - с 84 до 188 м и с 78 до 149 м соответственно.

Атеросклероз. 120 мкг/сут внутривенно.Диабетическая ангиопатия: малоэффективен.Болезнь Бергера. Синдром Рейно с трофическими нарушениями. 60 мкг внутривенно капельно в течение 3 ч ежедневно. Васкулиты. Системная склеродермия. 60 мкг в/в в течение 3 ч ежедневно.Судороги икроножных мышц.

Повреждение физическими факторами, особенно сверхсильной вибрацией. Внутриартериально (с помощью инфузионного насоса) 10-20 мкг в течение 1-2 ч 1 раз в сутки или 0,1-0,6 нг/кг×мин (5-10 мкг) через установленный катетер в течение 12 ч. Внутривенно по 40 мкг 2 раза в сутки (предварительно растворив содержимое ампулы в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида) или по 50-200 мкг 1 раз в сутки (при более тяжелых состояниях - 50-100 мкг 2 раза в сутки); продолжительность вливания - не менее 2 ч. При отсутствии положительного эффекта в течение 2 нед после начала лечения дальнейшее применение прекращают.

При нарушении функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови ›1,5 мг/л) внутривенное введение начинают с дозы 20 мкг. При необходимости через 2-3 дня разовую дозу увеличивают до 40-60 мкг. Для больных с почечной и сердечной недостаточностью максимальный объем вводимой жидкости 50-100 мл/сут. Курс лечения - 4 нед. Клинический эффект носит долговременный характер и может проявляться с некоторой задержкой после окончания курса лечения.

Нарушения эрекции нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии.

Интракавернозно 5-10 мкг 1 раз в неделю, 125-1000 мкг трансуретрально в 4 приема за 2-4-недельный период. Лечение самоинъекциями в домашних условиях следует начинать с дозы, установленной в кабинете врача, не более 1 раза в сутки и 3 раз в неделю. Начало действия 5-10 мин, продолжительность 1-3 ч.

Дозу подбирают индивидуально до достижения минимальной эффективной дозы (появление эрекции, достаточной для полового акта, но не более 1 ч), под наблюдением врача до исчезновения эрекции. При неэффективности первой дозы вторую, более высокую, вводят через 1 ч. При неэффективности второй дозы третью, еще более высокую, вводят не ранее чем через 1 сут. При нарушениях эрекции нейрогенного генеза (например, при повреждении спинного мозга) начальная доза составляет 1,25 мкг. При каждом последующем введении дозу увеличивают вдвое, но не более чем на 5 мкг, пока не будет достигнута минимальная эффективная доза. При нарушениях эрекции сосудистой, психогенной или смешанной этиологии начальная доза составляет 2,5 мкг. При каждом последующем введении дозу увеличивать вдвое, но не более чем на 5-10 мкг, пока не будет достигнута минимальная эффективная доза. Интрауретрально в виде суппозиториев, начальная доза 125-250 мкг; при необходимости дозу поэтапно повышают или понижают, пока не возникнет эрекция, достаточная для полового акта. Максимальная частота применения - 2 раза в сутки. Эффективен при нарушениях эрекции различной этиологии. Интракавернозное введение в дозе 40-1000 мкг превосходит по эффективности интрауретральное введение, но сложнее в применении. Превосходит по эффективности моксизилита хлор-гидратρB; сравним с вакуумным устройствомB. Уступает нитропруссиду натрия в дозе 300-400 мкг интракавернозно. Интрауретрально, в виде аппликаций малоэффективен; возможно применение в сочетании с фентоламином интракавернозно.

Психогенная эректильная дисфункция: интракавернозно 2,5-5,0 мкг экономически выгоднее психотерапии.

Нарушения эрекции после лечения рака предстательной железы - наиболее убедительные доказательства получены для пероральных инибиторов ФДЭ-5 после лучевой терапии рака предстательной железы и радикальной простатэктомии. При трансуретральном введении алпростадила 270 участников из 384 сообщили о приемлемом улучшении эрекции, у 35% была эффективна доза 1000 мкг, у 31% - 500 мкг, у 17% - 250 мкг и у 17% - 125 мкг. 270 мужчин разбили на две группы - группу лечения алпростадилом и плацебо-группу. ОШ успешного коитуса по крайней мере 1 раз в течение 3 мес был значительным и свидетельствовал в пользу лечения - 18,96 (95% ДИ 8,85-40,65), широкий доверительный интервал говорит о недостаточных возможностях исследования и о необходимости интерпретировать его результаты с осторожностью. Значительно чаще в группе лечения алпростадилом возникала боль в пенисе (ОШ - 75,73; 95% ДИ 10,27-558,4), боль и жжение в уретре (ОШ - 4,66; 95% ДИ 1,91-12,42). В активной группе у 2% наблюдалось головокружение. Согласно выводам авторов, ингибиторы ФДЭ-5 эффективны при лечении вторичных нарушений эрекции после лечения рака предстательной железы. Другие методы нуждаются в дальнейшем исследовании.

Проведение фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушении эрекции: однократно в дозе, вызывающей эрекцию.

Применение у детей

Необходимость временно поддержать функционирование артериального протока до проведения корригирующей операции при врожденных пороках сердца у новорожденных (в том числе при митральной атрезии, атрезии легочной артерии, трехстворчатого клапана, тетраде Фалло). Внутривенно капельно: для новорожденных начальная доза составляет 50-100 нг/кг×мин, затем ее снижают до минимальной эффективной. Могут быть эффективнее и безопаснее более низкие дозы (10 нг/кг×мин). Непрерывно через пупочный артериальный катетер (подведенный непосредственно к устью артериального протока) или одну из крупных вен с начальной скоростью 0,05-0,1 (до 0,4) мкг/кг×мин. После достижения терапевтического эффекта - 0,01-0,02 мкг/кг×мин (0,005-0,01C21). При появлении выраженных побочных эффектов дозу необходимо снизить.

При парентеральном введении больным с пороками сердца.

Апноэ (10-12%)22, лихорадка гипоталамического генеза (14%), приливы крови к лицу и к рукам (10%), снижение концентрации кальция, брадикардия (7%).

При интракавернозном введении.

Снижение концентрации кальция (15%), гипотензия (дозозависимая - 0,5% при 125 мкг, 0,7% при 250 мкг, 0,7% при 500 мкг и 2,4% - при 1000 мкг; 4,2-42,2%

- при интрауретральном введении), фиброз полового члена (5,2%), боль в половом члене во время эрекции (дозозависимая - 9,1% при 125 мкг и до 18,3% - при 1000 мкг; 10,8% - при интрауретральном введении).

При внутрисосудистом введении - гипотензия, гиперемия кожных покровов, слабость; у новорожденных - апноэ, брадикардия, лихорадка. Лечение симптоматическое, ИВЛ.

При интракавернозном введении - гипертензия, тахикардия, слабость, боль в области таза, боль в половом члене, длительная эрекция и/или приапизм. Лечение: при эрекции дольше 4 ч - интракавернозно эфедрин, эпинефрин, фенилэфрин или аспирация крови из кавернозных тел; оперативное лечение.

Антикоагулянтные средства, цефоперазон, цефотетан, гепарин, тромболитические средства - повышенный риск кровотечений.

Вазодилататоры - усиление эффекта, гипотензия.

Симпатомиметические средства, α-адреномиметики - антагонизм с алпростадилом.

Необходимо соотносить потенциальные риск и пользу алпростадила при остром и подостром инфаркте миокарда, перенесенном в течение последних 6 мес, тяжелой или нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, отеке легких, нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии, бронхообструктивном синдроме, инфильтративных изменениях в легких, печеночной недостаточности (в том числе в анамнезе), риске кровотечения, сопутствующей терапии α-адреномиметиками по поводу затянувшейся эрекции, сосудорасширяющими, антикоагулянтными средствами, ингибиторами МАО, при брадипноэ (у новорожденных), артериальной гипотензии, тахикардии или гипертермии (у новорожденных).

Мониторинг при пороках сердца КОС, АД, ЭКГ, ЧСС, ЧДД, температуры тела; при коарктации аорты дополнительно - АД на конечностях ниже сужения аорты, пульсации бедренной артерии, диуреза.

Для больных, участвующих в программе лечения самоинъекциями, - осмотр лечащего врача 1 раз в 3 мес, коррекция дозы - только врачом. Вводят в дорсолатеральную часть проксимальной трети полового члена, периодически меняют сторону введения, избегают попадания в видимые вены.

Раствор используют сразу после приготовления, хранят не более 24 ч при температуре 2-8 °С.