Зонисамид (Zonisamide)

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетающим карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия. Механизм действия зонисамида полностью не изучен. Вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Фармакодинамические эффекты. Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами; зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность.

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии была показана в двойном слепом сравнительном исследовании не меньшей эффективности с карбамазепином пролонгированного действия у 583 взрослых пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с либо без вторично генерализованных тонико-клонических приступов. В ходе исследования пациенты получали зонисамид в дозе 300–500 мг или карбамазепин в дозе 600–1200 мг до 24 месяцев в зависимости от ответа на лечение.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 24 недель. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300–500 мг.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50 % и более у 50 % пациентов, получавших зонисамид, и у 31 % пациентов, получавших плацебо. Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали: ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Всасывание. Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, максимальная концентрация (Cmax) в плазме или сыворотке крови достигается в течение 2–5 часов после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна – абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100 %. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax. Величина AUC и Cmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг один раз в день). Равновесное состояние достигается в течение 13 дней.

Распределение. Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50 %; согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенного влияния на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся объем распределения у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 – при высоких концентрациях.

Биотрансформация. Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма – расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.

Элиминация. Клиренс зонисамида после достижения равновесного состояния достигает 0,70 л/ч, конечный период полувыведения (T1/2) – около 60 часов (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (< 30 %). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30 % принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Особые группы.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК); AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Возраст. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов. Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида у детей и подростков (5–18 лет) в суточной дозе 1 мг/кг, 7 мг/кг или 12 мг/кг аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела). Возраст (≥ 12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении равновесных концентраций препарата.

• Гиперчувствительность к зонисамиду или сульфонамидам.
• Детский возраст до 6 лет.
• Тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось).
• Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.

• Лица пожилого возраста (в связи с ограниченностью имеющегося клинического опыта).
• Пациенты с почечной недостаточностью (может потребоваться более медленный подбор дозы; препарат следует отменить при развитии острой почечной недостаточности или клинически значимой гиперкреатининемии).
• Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (может потребоваться более медленная титрация дозы).
• Пациенты с нарушениями зрения в анамнезе (риск острой миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы).
• Пациенты с предрасположенностью к нефролитиазу (личный или семейный анамнез мочекаменной болезни, гиперкальциурия).
• Одновременное применение с ингибиторами карбоангидразы (топирамат, ацетазоламид) у взрослых – недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие.
• Дети в возрасте 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг.
• Пациенты с пониженной массой тела или со снижением массы тела на фоне терапии.

Беременность. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и на протяжении 1 месяца после его отмены. Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием зонисамида рекомендуется только в случае крайней необходимости и только если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Как и с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП), следует избегать внезапной отмены зонисамида, так как это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2–3 раза; чаще всего выявляются расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия ПЭП сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией. Нет достаточных данных о применении зонисамида у беременных женщин; исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен. Данные регистрового исследования предполагают увеличение доли младенцев, рожденных с низкой массой тела, досрочно или малого размера для гестационного возраста, по сравнению с монотерапией ламотриджином. Зонисамид не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости и только в тех случаях, когда потенциальные преимущества преобладают над возможным риском для плода; рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу и вести тщательное наблюдение.

Лактация. Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене зонисамида у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека не доступны. Исследования на животных показали изменения в параметрах фертильности.

Способ применения. Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Взрослые

• Монотерапия у взрослых с впервые диагностированной эпилепсией: неделя 1–2 – 100 мг/сут, неделя 3–4 – 200 мг/сут, неделя 5–6 – 300 мг/сут (однократно); поддерживающая доза 300 мг/сут (однократно). При необходимости более высоких доз – увеличение на 100 мг с двухнедельным интервалом до максимальной дозы 500 мг.
• Дополнительная терапия у взрослых, получающих препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4: неделя 1 – 50 мг/сут (в 2 приема), неделя 2 – 100 мг/сут (в 2 приема), неделя 3–5 – увеличение на 100 мг с недельными интервалами; поддерживающая доза от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема).
• Дополнительная терапия у взрослых без препаратов, индуцирующих CYP3A4, или при почечной/печеночной недостаточности: неделя 1+2 – 50 мг/сут (в 2 приема), неделя 3+4 – 100 мг/сут (в 2 приема), неделя 5–10 – увеличение не более чем на 100 мг с двухнедельными интервалами; поддерживающая доза от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема). Некоторые пациенты могут отвечать на более низкие дозы.
• Отмена препарата производится постепенно (снижение дозы на 100 мг в неделю с коррекцией доз других противоэпилептических препаратов при необходимости).

Дети и подростки от 6 до 18 лет

• С препаратами, индуцирующими CYP3A4: неделя 1 – 1 мг/кг/сут (однократно), далее увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами до поддерживающей дозы: 6–8 мг/кг/сут (масса тела 20–55 кг) или 300–500 мг/сут (масса тела более 55 кг).
• Без препаратов, индуцирующих CYP3A4: неделя 1+2 – 1 мг/кг/сут (однократно), далее увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами до тех же поддерживающих доз.
• Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы доступными дозировками (25 мг, 50 мг, 100 мг); в таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу до ближайшей доступной.
• Безопасность и эффективность у детей младше 6 лет или с массой тела менее 20 кг не установлены; в этой подгруппе следует соблюдать осторожность.
• Отмена препарата у детей: снижение дозы на 2 мг/кг в неделю (20–28 кг – на 25–50 мг/сут; 29–41 кг – на 50–75 мг/сут; 42 кг и более – на 100 мг/сут, однократно).

Особые группы пациентов.

Лица пожилого возраста: осторожность в связи с ограниченностью опыта применения.

Почечная недостаточность: может потребоваться более медленный подбор дозы; препарат следует отменить при развитии острой почечной недостаточности или клинически значимой гиперкреатининемии.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести может потребоваться более медленная титрация дозы; применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется (не изучалось).

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 час после передозировки зонисамидом и клоназепамом; у пациента развились кома и угнетение дыхания, однако через 5 дней он пришел в сознание без осложнений.

Лечение. Специфичного антидота для лечения передозировки зонисамидом не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

Ингибиторы карбоангидразы

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении зонисамида с ингибиторами карбоангидразы (например, топираматом и ацетазоламидом), так как недостаточно данных для того, чтобы исключить возможное фармакодинамическое взаимодействие. Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.

Индукторы изофермента CYP3A4

Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме лекарственных средств, повышающих активность изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении таких препаратов (может потребоваться коррекция дозы зонисамида). Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4; при необходимости его совместного назначения с зонисамидом следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Клинические данные не показали значимого влияния ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сутки) или циметидина (1200 мг/сутки) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида у здоровых добровольцев. Изменения режима дозирования зонисамида при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Субстраты Р-гликопротеина

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина (белка лекарственной мультирезистентности, MDR1) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение либо изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные средства – субстраты Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

Другие противоэпилептические препараты

У пациентов с эпилепсией длительный прием зонисамида не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия. При одновременном применении с ламотриджином не выявлено влияния на фармакокинетику зонисамида.

Пероральные контрацептивы

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев прием зонисамида в равновесной дозировке не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных пероральных контрацептивах.

Лекарственные средства, способствующие развитию мочекаменной болезни

При одновременном назначении зонисамида с лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Лекарственные средства, способствующие перегреванию организма

Необходимо соблюдать осторожность при назначении зонисамида одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы (антихолинергические препараты, например кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин, оксибутинин). У детей одновременное применение таких препаратов с зонисамидом не рекомендуется.

Кожные высыпания. При терапии зонисамидом сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона. Рекомендуется отмена препарата у пациентов, у которых появились кожные высыпания и которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кожные высыпания.

Синдром отмены. Отмену зонисамида производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилептических препаратов после достижения контроля над приступами при применении зонисамида в рамках дополнительной терапии для перехода к монотерапии зонисамидом. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы. Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в том числе апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу. Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сообщалось о развитии острой миопии, связанной с вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боли в глазах. Лечение включает как можно более срочную, по мнению лечащего врача, отмену зонисамида и соответствующие меры для снижения внутриглазного давления. Следует проявлять осторожность при лечении зонисамидом пациентов с нарушениями зрения в анамнезе.

Суицидальное мышление и поведение. Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний; мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение.

Нефролитиаз. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней.

Метаболический ацидоз. Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва связывают с терапией зонисамидом; развитие обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить концентрацию бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема препарата (с постепенным снижением дозы), так как возможно развитие остеопении. Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов.

Тепловой удар. Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у детей. Необходимо соблюдать осторожность при назначении зонисамида одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы. Сообщалось о случаях теплового удара, требующих госпитализации, в том числе с летальным исходом. Пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок.

Панкреатит. При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема зонисамида необходим мониторинг уровня панкреатических липазы и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отмена препарата и назначение соответствующего лечения.

Рабдомиолиз. При развитии у пациентов, принимающих зонисамид, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, рекомендуется отмена препарата и назначение соответствующего лечения.

Женщины с детородным потенциалом. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и на протяжении 1 месяца после его отмены. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения и рассмотреть другие варианты терапии.

Снижение массы тела. Зонисамид может вызывать снижение массы тела (в исследовании монотерапии снижение массы тела до 10 % наблюдалось у 13,2 % пациентов и более 20 % – у 7 % пациентов), поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Дети. Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Дети подвержены высокому риску перегревания и дегидратации, особенно в жаркую погоду; при приеме зонисамида детям следует избегать значительной физической нагрузки в жару, увеличить потребление воды и не применять одновременно ингибиторы карбоангидразы и антихолинергические препараты. Снижение массы тела у детей может приводить к ухудшению общего состояния; применение препарата не рекомендуется у детей с пониженной массой тела или плохим аппетитом, необходим контроль массы тела в процессе лечения. Риск метаболического ацидоза у детей и подростков может быть выше и носить более тяжелый характер, необходим контроль уровня бикарбонатов в сыворотке. У детей сообщалось о появлении камней в почках; на усмотрение врача может проводиться ультразвуковое исследование почек. У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин) без явных закономерностей; при подозрении на нежелательные явления со стороны печени следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене препарата. В плацебо-контролируемом исследовании у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонисамид может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозы) сонливость и затруднения концентрации внимания, в связи с чем в период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.