Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, получающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и гипокальциемия. Информация о частоте НР при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. НР, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедроновой кислоты: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие НР, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития гипокальциемии может не сопровождаться отсутствием клинических проявлений.
Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.
Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.
Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.
Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита.
На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (содержание гемоглобина <8,0 г/дл) у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.
НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы -- в порядке уменьшения значимости.
Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.
Нарушения психики: нечасто - чувство тревоги, нарушение сна; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: часто головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость; очень редко судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).
Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; нечасто - "размытость" зрения, склерит и воспалительные заболевания орбиты; редко - увеит; очень редко - эписклерит.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита; нечасто - диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель, бронхоспазм; редко - интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную), повышенное потоотделение.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; нечасто некроз челюсти, мышечные судороги, очень редко - остеонекроз наружного слухового прохода (класс-специфичная нежелательная реакция бисфосфонатов) и других локализаций, включая бедренную кость.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий; редко - брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - повышение артериального давления, снижение артериального давления, снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушения функции почек; нечасто острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко - приобретенный синдром Фанкони.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотки крови, гипокальциемия; нечасто - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, чувство недомогания, "приливы"); нечасто - астения, периферические отеки, реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница; редко - артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.
Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушение функции почек
Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легкого и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроновой кислоты.
Остеонекроз
При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).
Реакция острой фазы
Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии золедроновой кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов "гриппоподобные" или "постдозовые" симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.
Атипичные переломы бедренной кости:
Во время постмаркетингового применения сообщалось о следующих нежелательный реакциях (редко):
Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (класс-специфичная нежелательная реакция бисфосфонатов).
Нежелательные реакции, связанные с гипокальциемией
Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям к применению. Учитывая результаты обзора клинических исследований и постмаркетинговых случаев, имеется достаточно доказательств, подтверждающих связь между терапией золедроновой кислотой, случаями гипокальциемии и вторичным развитием сердечной аритмии. Кроме того, имеются доказательства связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, включая судороги, гипестезию и тетанию.
Фибрилляция предсердий
В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла ,3% (5 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты при применении в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные, не казанные в инструкции, сообщите об этом врачу.