Зерит® (Zerit®)

Архив
"Торговый препарат
в России не зарегистрирован"
Действующее вещество:СтавудинСтавудин
Лекарственная форма:  капсулы
Состав:

Каждая капсула содержит:

Активное вещество: ставудин - 30 мг или 40 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.

Оболочка капсулы: оксид железа красный, оксид железа желтый, титана диоксид, желатин.

Чернила: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак, калия гидроксид, железа оксид черный, вода очищенная.

Описание:

Капсулы 30 мг: твердые желатиновые капсулы № 2; крышечка - темно-оранжевого цвета, с маркировкой черного цвета “BMS 1966”, корпус - светло-оранжевого цвета, с маркировкой “30” черного цвета.

Капсулы 40 мг: твердые желатиновые капсулы № 1; крышечка - темно-оранжевого цвета, с маркировкой черного цвета “BMS 1967”, корпус - темно-оранжевого цвета, с маркировкой “40” черного цвета.

Содержимое капсул: от белого до почти белого цвета порошок, свободный от видимых посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное [ВИЧ] средство
АТХ:  

J05AF04   Ставудин

Фармакодинамика:

Фармокодинамика более продолжительна при комбинированной терапии тремя Применение препарата Зерит® в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4 положительных клеток, что вызвано снижением активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и уменьшением концентрации ВИЧ РНК. Вирусная супрессия препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Механизм действия

Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудинтрифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидинтрифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК.

Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза у также чувствительна к ингибированию ставудинтрифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз α и β требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность

Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев множественной резистентности к аналогам нуклеозидов.

Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так, длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину.

При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и Т215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. Менее чем через 1 час после многократного приема в дозах 0,5 мг/кг отмечается максимальная концентрация препарата (Сmах) в плазме крови, составляющая около 810 нг/мл. Значения Сmах возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. Заметной кумуляции ставудйна при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось.

Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) ставудина у ВИЧ-инфицированных пациентов без симптомов заболевания не различалась в зависимости от приема натощак или после приема пищи.

Распределение

Кажущийся объем распределения после внутривенной одночасовой инфузии препарата составляет в среднем 46 литров и не зависит от дозы. Связывание с белками крови незначительно. Препарат в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

После однократного приема ставудйна внутрь в дозе 40 мг его концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла в среднем 63 нг/мл (44-71 нг/мл) на протяжений 4-5 часов. Концентрация ставудина в СМЖ составляла в среднем 40% (31-45%) от его концентрации в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. После однократного или многократного приема ставудина, 34±5% и 40±12% неизмененного ставудина соответственно обнаруживалось в моче. Период полувыведения ставудина при приеме внутрь составляет около 2 часов и не зависит от дозы. Общий клиренс ставудина в неизмененном виде составляет 594±164 мл/мин, почечный клиренс 237±98 мл/мин. Почечный клиренс почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию наряду с клубочковой фильтрацией.

Нарушение функции почек. Отмечено снижение клиренса ставудина при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с нарушенной функцией почек.

Нарушение функции печени. Параметры фармакокинетики препарата у больных с нарушенной и нормальной функцией печени сходны. При стабильном состоянии больных с нарушенной функцией печени коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые больные. Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 5 недель до 15 лет составляет в среднем 76,9%. При приеме доз 0,125-2 мг/кг каждые 12 часов фармакокинетические параметры после приема первой дозы и при повторных приемах не различаются, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Объем распределения после внутривенных инфузий препарата составляет 0,73 л/кг. Концентрации препарата в СМЖ составляют 16-125% от концентрации в плазме крови. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг, период полувыведения в среднем 1 час.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;

- Врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо- галактозная мальабсорбция;

- Одновременное применение с гидроксикарбамидом;

- Одновременное применение с зидовудином;

- Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин)

- Дети с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

Нарушения функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии; периферическая нейропатия в анамнезе, панкреатит в анамнезе, совместное применение с доксорубицином и рибаварином.

Беременность и лактация:

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Зерита® у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактоацидоза у беременных пациенток, получавщих комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Использовать Зерит® в составе комбинированной терапии с диданозином во время беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин во время беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактоацидоза/ стеатоза печени,

Данных о проникновении ставудина в грудное молоко нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможность развития побочных эффектов препарата у ребенка побочных эффектов у ребенка рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу, высыпать содержимое в чайную ложку и принять его с небольшим количеством пищи.

Взрослые:

Рекомендуемая доза препарата определяется массой тела пациента (см. ниже).

Масса тела

Дозы

≥60 кг

40 мг каждые 12 часов

<60 кг

30 мг каждые 12 часов

Дети:

Рекомендуемые дозы с учетом массы тела ребенка приведены в таблице ниже:

Масса тела

Дозы

≥ 30 кг < 60 кг

30 мг каждые 12 часов

≥ 60 кг

40 мг каждые 12 часов

Применение при нарушении функции почек

Взрослые: коррекция дозы проводится в зависимости от степени нарушения функции почек (см. таблицу ниже):

Клиренс креатинина (мл/мин)

Дозировка в зависимости от массы тела

≥60 кг

<60 кг

>50*

40 мг каждые 12 часов

30 мг каждые 12 часова

а Обычная доза, коррекции дозы не требуется

В связи с тем, что точное дозирование в виде капсул при клиренсе креатинина от 50 мл/мин и ниже невозможно, данным пациентам следует назначать Зерит порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

Применение при нарушении функции печени

При стабильном состоянии пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При быстром увеличении активности аминотрансфераз во время лечения Зеритом® терапию следует временно прекратить.

Побочные эффекты:

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит®:

Периферическая нейропатия, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Периферическая нейропатия/периферические неврологические симптомы: при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%.

Панкреатит: панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит® в составе комбинированной терапии.

Лактоацидоз: случаи лактоацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит® в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, отмечались при применении препарата Зерит® и других нуклеозидных аналогов.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит® в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ставудин + ламивудин + эфавиренз:

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия;

Со стороны органов пищеварения: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактоацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, миалгия;

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Организм в целом: часто - усталость; нечасто - астения

Ставудин + ламивудин + индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота;

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин + диданозин + индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота;

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь.

Постмаркетинговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина

Со стороны системы крови и органов кроветворения: частота неизвестна - макроцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения;

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактоацидоз, липоатрофия, липодистрофия

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия;

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность;

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактоацидозе);

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинировании терапии Зеритом® с другими препаратами:

- Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин >2,6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7%); ACT >5 х ВГН (5%); АЛТ >5 х ВГН (6%); липаза >2 х ВГН (6%).

- Комбинированная терапия ставудин + диданозин + индинавир: билирубин >2,6 х ВГН (16%), ACT >5 х ВГН (7%), АЛТ >5 х ВГН (8%), липаза >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих антиретровисную терапию впервые:

- Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + эфавиренз: ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липаза >2 х ВГН (3%).

Дети:

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

Передозировка:

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую дневную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая нейропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин, при этом неизвестно, в какой степени использование гемодиализа при передозировке способствует ускорению выведения препарата из организма.

При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Зерит® не рекомендуется применять одновременно с препаратом зидовудин, поскольку зидовудин может полностью ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ставудина с доксорубицином и рибаварином, так как доксорубицин и рибаварин в условиях in vitro также ингибируют фосфорилирование ставудина.

При комбинированной терапии Зерита® с диданозином, ламивудином или нелфинавиром фармакокинетических взаимодействий между ставудином и этими препаратами не наблюдалось.

Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), поэтому взаимодействия ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятны.

Ставудин не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность фармакокинетических взаимодействий с препаратами, связывающимися с белками.

Специальные исследования лекарственных взаимодействия ставудина и ненуклеозидных ингибиторов обратных транскриптаз, таких как эфавиренз или невирапин, не проводились, однако, в связи с тем, что ставудин метаболизируется посредством других путей метаболизма, клинически существенных взаимодействий ставудина с данными препаратами не ожидается.

Особые указания:

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии и периферической нейропатией в анамнезе.

Периферическая нейропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин.

Случаи периферической нейропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин.

Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической нейропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы нейропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Развитие панкреатита обычно связывают с прогрессированием заболевания или с применением препаратов (до назначения ставу дина или одновременно с ним), которые могут вызывать данный побочный эффект. Частота развития панкреатита не зависит от дозы; в редких случаях отмечался летальный исход.

Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактоацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов. Лактоацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Зерит® следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени.

Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапная необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость, чаще связанная с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактоацидоза, в редких случаях отмечались при лечении ставудином. При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушение функции печени: гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать.

При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении Зерита® пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Нарушения функции почек: клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; поэтому дозу ставудина для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) следует корригировать.

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/ аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне ("буйволиный горб"), уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо".

В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира). Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина.

Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются.

В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степни риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Мышечная слабость

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения Зеритом®, так как они представляют группу повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении Зерита®.

Синдром восстановления иммунитета отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе Зеритом®. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось, однако исходя из фармакодинамики препарата, можно предположить, что он не оказывает влияния на способность к концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 30 мг и 40 мг.

Упаковка:

По 14 капсул по 30 мг или 40 мг в блистер (ПВХ /ПЭ/алюминиевая фольга).

По 4 блистера (56 капсул) с инструкцией по применению в картонную коробку.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 15 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту
Регистрационный номер:П N015401/01
Дата регистрации:2009-03-24
Дата аннулирования:2013-10-29
Дата переоформления:2012-03-27
Владелец Регистрационного удостоверения:
Производитель:  
Представительство:  
Дата обновления информации:  2013-10-29
Иллюстрированные инструкции
    Инструкции
    Вверх