Ставудин (Stavudine)

Ставудин — противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудинтрифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счёт конкуренции с природным субстратом тимидинтрифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудинтрифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Клеточная ДНК-полимераза также чувствительна к ингибированию ставудинтрифосфатом, однако для ингибирования клеточных ДНК-полимераз α и β требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие количество, необходимое для ингибирования обратной транскриптазы [1].

Клинические эффекты

Применение ставудина в составе комбинированной терапии приводит к снижению активности ВИЧ, препятствуя репликации ВИЧ-РНК, что приводит к увеличению числа CD4⁺-клеток. Вирусная супрессия более продолжительна при комбинированной терапии тремя препаратами по сравнению с двухкомпонентными схемами [1].

Резистентность

Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; отмечены случаи множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и T215Y), индуцированных аналогами нуклеозидов, назначение ставудина не рекомендуется. Длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину [1].

Всасывание. Ставудин быстро всасывается при приёме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. Менее чем через 1 час после многократного приёма в дозах 0,5 мг/кг отмечается максимальная концентрация в плазме крови (C_max) около 810 нг/мл. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению дозы. Заметной кумуляции при применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось. Площадь под кривой «концентрация — время» не различалась в зависимости от приёма натощак или после приёма пищи [1].

Распределение. Кажущийся объём распределения после внутривенной инфузии составляет в среднем 46 л и не зависит от дозы. Связывание с белками крови незначительно. Препарат в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови. Концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев при однократном приёме 40 мг составляла в среднем 63 нг/мл (44–71 нг/мл) на протяжении 4–5 часов, что соответствует около 40% (31–45%) от концентрации в плазме [1].

Биотрансформация. Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. Основным компонентом суммарной плазменной радиоактивности является неизменённый ставудин; метаболиты составляют незначительную часть суммарной радиоактивности. Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не связывается с белками крови [1].

Элиминация. У здоровых добровольцев около 95% радиоактивности определяется в моче и 3% — в кале. В моче обнаруживается 73,7% неизменённого ставудина. Период полувыведения при однократном и многократном приёме внутрь составляет 1,44–2,28 часа и не зависит от дозы. Почечный клиренс неизменённого ставудина составляет приблизительно 272 мл/мин (около 67% общего клиренса), что свидетельствует об активной канальцевой секреции наряду с клубочковой фильтрацией [1].

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; требуется коррекция дозы. Применение противопоказано при КК < 50 мл/мин (для данной лекарственной формы) [1].

Пациенты с нарушением функции печени. Параметры фармакокинетики у пациентов с нарушенной и нормальной функцией печени сходны; коррекции дозы не требуется [1].

Дети. Абсолютная биодоступность у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 5 недель до 15 лет составляет в среднем 76,9%. Кумуляция отсутствует. Объём распределения после внутривенных инфузий — 0,73 л/кг. Концентрации в СМЖ составляют 16–125% от концентрации в плазме крови. Кажущийся общий клиренс — 14 мл/мин/кг, период полувыведения в среднем 1 час [1].

Пожилые пациенты. Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучалась [1].

– Гиперчувствительность к ставудину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

– Дети с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

– Одновременное применение с гидроксимочевиной.

– Одновременное применение с зидовудином.

– Одновременное применение с диданозином (из-за возможности развития серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в частности лактоацидоза, нарушения функции печени, панкреатита, периферической нейропатии).

– Клиренс креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы).

– Период грудного вскармливания.

– Пациенты с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

нарушения функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии; периферическая нейропатия в анамнезе; панкреатит в анамнезе; совместное применение с доксорубицином и рибавирином [1]

Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ставудина у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактоацидоза у беременных пациенток, получавших комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами, в том числе с летальным исходом. Использовать ставудин в составе комбинированной терапии во время беременности следует только в случае крайней необходимости. Были сообщения о врождённых пороках и выкидышах. Пациентки, принимающие ставудин во время беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактоацидоза/стеатоза печени [1].

Лактация. Данных о проникновении ставудина в грудное молоко нет. В связи с невозможностью исключить риск нежелательных реакций для ребёнка и риск передачи инфекции, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [1].

Фертильность. В исследованиях на крысах при дозе ставудина, в 216 раз превышающей терапевтическую, неблагоприятного влияния на фертильность не отмечалось [1].

Способ применения

Внутрь. Для обеспечения оптимального всасывания ставудин должен приниматься натощак (по крайней мере за 1 час до еды). Если это невозможно, допускается приём с небольшим количеством пищи. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи [1].

Режим дозирования

Терапия должна назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Продолжительность терапии должна быть ограничена максимально коротким промежутком времени с последующим переходом на альтернативную схему лечения.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг:

Пациенты с нарушением функции почек:

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы не требуется [1].

Пожилые пациенты. Специальных исследований не проводилось. Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами ввиду повышенного риска периферической нейропатии и нарушений функции почек [1].

Пациенты с периферической нейропатией. При развитии симптомов периферической нейропатии пациенты должны быть переведены на альтернативную схему лечения. При невозможности перевода принимают решение о снижении дозы ставудина, контролируя симптомы нейропатии и вирусную супрессию [1].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1 000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1 000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Дополнительные сведения

При применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%. Панкреатит отмечался у более 1% пациентов, получавших ставудин в комбинации. У 30% пациентов наблюдалось увеличение MCV > 112 fl (макроцитоз) [1].

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, микобактериальные инфекции, пневмоцистная пневмония). Отмечались аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) [1].

Митохондриальная дисфункция. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения [1].

Симптомы. Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая нейропатия и нарушение функции печени [1].

Лечение. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин; в какой степени гемодиализ ускоряет выведение при передозировке — неизвестно. Данные о выведении ставудина при перитонеальном диализе отсутствуют. При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение [1].

Диданозин

Комбинация ставудина с диданозином противопоказана, поскольку оба препарата обладают высоким риском митохондриальной токсичности (лактоацидоз, нарушение функции печени, панкреатит, периферическая нейропатия).

Зидовудин

Ставудин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином, поскольку зидовудин может полностью ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина (конкуренция за тимидинкиназу). Оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой, однако превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее.

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид)

Одновременное применение ставудина с гидроксимочевиной противопоказано. Отмечались случаи развития панкреатита, гепатотоксичности и печёночной недостаточности со смертельным исходом при применении комбинации гидроксимочевины, диданозина и ставудина.

Доксорубицин и рибавирин

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ставудина с доксорубицином и рибавирином, так как данные препараты в условиях in vitro ингибируют фосфорилирование ставудина, что может снижать его противовирусную активность.

Ламивудин, нелфинавир

При комбинированной терапии ставудином с ламивудином или нелфинавиром фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось [1].

Триметоприм

Поскольку ставудин активно выводится путём канальцевой секреции, возможно взаимодействие с другими препаратами, выделяющимися аналогичным путём (например, с триметопримом). Вместе с тем клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приёме с ламивудином не наблюдалось [1].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин)

Специальных исследований не проводилось. В связи с тем, что ставудин метаболизируется посредством других путей метаболизма и не является субстратом цитохромов Р450, клинически существенных взаимодействий не ожидается [1].

Хотя эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путём, исключить этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными рекомендациями [1].

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия является серьёзным, дозозависимым побочным эффектом ставудина. Следует тщательно наблюдать за пациентами (онемение, покалывание, болезненность в кистях и стопах). При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. После отмены симптомы обычно исчезают; возможно временное усиление нейропатии после прекращения терапии [1].

Панкреатит. Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, регистрировался при применении комбинации ставудин + диданозин ± гидроксикарбамид. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе (5% vs 2%). При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение должно быть прекращено [1].

Лактоацидоз. Лактоацидоз, иногда с летальным исходом, отмечался при применении нуклеозидных аналогов. Факторы риска: женский пол, ожирение, длительное применение нуклеозидных аналогов. При появлении симптоматической гиперлактатемии (усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы, учащённое дыхание, мышечная слабость) следует прекратить лечение [1].

Нарушения функции печени. Гепатит и печёночная недостаточность, в том числе с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. При быстром повышении АЛТ/АСТ более чем в 5 раз выше ВГН необходимо немедленно отменить ставудин [1].

Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия). Данные явления носят кумулятивный характер. В рандомизированных исследованиях у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусную терапию, липоатрофия отмечалась чаще при лечении ставудином, чем при применении тенофовира или абакавира. Необходим регулярный мониторинг симптомов; при высоком риске следует рассмотреть альтернативные схемы. Необходимо измерять уровень липидов натощак и глюкозу в крови [1].

Пожилые пациенты. Представляют группу повышенного риска развития периферической нейропатии; у них также чаще встречаются нарушения функции почек [1].

Дети. Применение у детей с массой тела < 30 кг противопоказано (для данной лекарственной формы). В пострегистрационных исследованиях у новорождённых отмечалась митохондриальная дисфункция [1].

Остеонекроз. Случаи отмечались у пациентов при длительной антиретровирусной терапии. Факторы риска: кортикостероиды, алкоголь, иммуносупрессия, ожирение [1].

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу — противопоказан при наследственной непереносимости лактозы. Содержит красители Е110 (солнечный закат жёлтый) и Е122 (азорубин), которые могут вызывать аллергические реакции. Содержит натрий в количестве менее 1 ммоль на 40 мг [1].

Влияние на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы (головокружение, нарушения зрения), влияющие на концентрацию и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности [1].