Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией в сравнительном аспекте

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 51-56.

В Республике Татарстан на 1 октября 2016 г. было за­регистрировано 20 692 случая инфекции вирусом им­мунодефицита (ВИЧ) человека, из них 66,3% -у мужчин. Большинство (78,7%) инфицированных находи­лись в трудоспособном возрасте от 20 до 39 лет. Состояли на диспансерном учете 12 637 пациентов, из них у 4049 (32,0%) человек была сочетанная ВГС/ВИЧ-инфекция. Противови­русную терапию (ПВТ) инфекции вируса гепатита С (ВГС) по­лучили 1503 (37,0%) больных.

Согласно последним Европейским рекомендациям [1], все "наивные" и пролеченные пациенты с компенсирован­ным и декомпенсированным хроническим заболеванием печени, вызванным ВГС, должны рассматриваться как канди­даты на терапию препаратами с прямым противовирусным действием (ПППД). Показания для лечения ВГС-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией идентичны показаниям у пациентов с ВГС-моноинфекцией. Эффективность ПВТ хро­нического гепатита С (ХГС) (пегилированный интерферон и рибавирин) зависит от генотипа интерлейкина 28В паци­ента, генотипа вируса С, развития нежелательных явлений и др. [2, 3].

Неуклонный рост числа ВИЧ-инфицированных людей в Российской Федерации, в том числе в Республике Татарстан, и пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, когда начинают манифестировать оппортунистические инфекции, приводящие к летальным исходам, в современных условиях повышения эффективности терапии ВИЧ-инфекции, когда инфекция ВГС является одной из основных причин заболе­ваемости и смертности в этой популяции [4], ведет к необхо­димости назначения ПВТ ХГС на ранних сроках заболевания. В случае сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции заболевание пе­чени прогрессирует быстрее при низких уровнях CD4⁺-клеток и нарушениях в иммунной системе, при этом у пациентов с CD4⁺ более 25%, которые получают ИФН-терапию, веро­ятность достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) выше, чем при более низких процентах CD4⁺-лимфо-цитов [5]. Данные исследований показали более высокие уровни Т-клеточной активации у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией по сравнению с ВИЧ-моноинфицированными [6, 7]. Хроническая иммунная активация может стать причиной иммунной дисфункции и продукции цитокинов, вызывая усиление репликации ВИЧ, ВГС и снижение уровней Т-клеток [7].

Несмотря на внедрение в международную практику безинтерфероновых схем для лечения ХГС с непродолжительным периодом назначения, меньшим количеством не­желательных явлений и высоким показателем достижения СВО, их доступность на современном этапе для пациентов в России ограничена из-за высокой стоимости. По данным J. ChhatwaL и соавт. [8], новые методы лечения ХГС по­требуют от частных страховых компаний и правительства США 136 млрд долларов в течение ближайших 5 лет, т.е. на 65 млрд долларов больше, чем стоимость терапии того же числа пациентов препаратами более раннего поколения, при этом следует учесть, что в настоящее время только 13-18% пациентов с ХГС получают ПВТ.

Цель - сравнительная оценка эффективности стандарт­ных и пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы

Под наблюдением находились 77 пациентов с сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ, подразделенных на 2 группы: 1-я включала 59 человек, получавших пегилированный ин­терферон (пег-ИФН) альфа-2а в дозе 180 мкг/нед и рибавирин (дозу определяли в зависимости от генотипа ВГС: при 1а/1b - 1000 или 1200 мг/сут, при 2а/3а - 800 мг/сут) в те­чение 48 нед; 2-я группа состояла из 18 пациентов, которым назначали препараты стандартного ИФН альфа-2b (ст-ИФН альфа-2b по 5 млн МЕ (индукционный метод) при еже­дневном режиме введения первые 24 нед, далее через день до 48 нед в комбинации с рибавирином в зависимости от массы тела - от 10 до 15 мг/кг в сутки (см. таблицу). В насто­ящее время в практической медицине комбинации пег-ИФНα или ст-ИФНа с рибавирином широко используются [9, 10], хотя и не являются международным стандартом лечения.

Все пациенты были "наивными": ранее не получали антиретровирусную терапию (АРВТ) и ПВТ ВГС-инфекции. Маркеры вируса гепатита В (ВГВ) были исключены на ос­новании результатов иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исходная вирус­ная нагрузка (ВН) РНК ВИЧ в ПЦР была низкой или средней (не >50 000 копий/мл) у пациентов обеих групп. Больные находились на 3-й и 4А стадии ВИЧ-инфекции. По результа­там проведения фиброэластометрии печени стадия фиброза F0 была выявлена у 64% пациентов с ВГС/ВИЧ-инфекцией.

В исследование не включали больных с аутоиммунными и другими хроническими декомпенсированными заболева­ниями, с микст-гепатитами, циррозом печени, алкоголизмом или людей, принимавших алкоголь и психоактивные веще­ства в течение последних 6 мес до начала лечения; с нейтропенией <1500 кл/мкл, тромбоцитопенией <90 тыс. кл/мкл, низ­кой концентрацией гемоглобина (для женщин <120 г/л, для мужчин <130 г/л), с уровнем СD4⁺-лимфоцитов <200 кл/мкл, высокой ВН РНК ВИЧ в ПЦР, получавшие АРВТ, степенью фиброза печени >F3 (по результатам фиброэластометрии по шкале METAVIR). Клинико-лабораторный мониторинг ПВТ ХГС проводился на сроках до начала лечения, на 4, 12, 24, 48-й неделях терапии, а также через 4, 12, 24 нед после окон­чания лечения.

Чувствительность качественного метода ПЦР для об­наружения РНК ВГС составляла 150 МЕ/мл, количествен­ного - от 15 до 200 МЕ/мл; для определения РНК ВИЧ порог составил 150 копий/мл. Для определения однонуклеотидных полиморфизмов в локусах rs12979860 и rs8099917 гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В) применялся набор реагентов "АмплиСенс* Геноскрин-IL-28В FL" на базе Центрального на­учно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва).

Математическую обработку статистических данных про­водили на персональном компьютере с помощью пакета про­грамм Microsoft Excel 2007. Использовали параметрические методы оценки результатов: вычисление средней арифмети­ческой (М) и ее средней ошибки (m). Различия между сопо­ставляемыми группами по избранным критериям оценивали по t-критерию Стьюдента. Достоверность изменений при­знавалась при вероятности ошибки (р≤0,05). Качественные величины описывались по частоте встречаемости (%).

Результаты и обсуждение

В ходе генетического анализа было выявлено, что ге­нотипы СС и СТ/ТТ (rs12979860) ИЛ-28В определялись у 51 и 52% пациентов 1-й группы и у 49 и 48% пациентов 2-й группы. Генотипы ИЛ-28В ТТ и TG/GG (rs8099917) выяв­лены у 68 и 71% больных 1-й группы и у 32 и 29% обследо­ванных 2-й группы.

CВО был достигнут у 86% пациентов 1-й группы и у всех пациентов 2-й: c благоприятным ответом на ИФН-терапию генотипами ИЛ-28В - СС rs12979860у 76 и 78%, с генотипом ТТ rs8099917 у 74 и 75% соответственно в 1-й и 2-й груп­пах пациентов. СВО был достигнут у 79 и 81% пациентов 1-й и 2-й группы соответственно с сочетанием генотипов СС и ТТ. В работе Н.Д. Ющука и соавт. (2009) была показана высокая эффективность терапии сочетанной инфекции ВГС/ВИЧ пег-ИФН альфа-2а и рибавирином, сопоставимая с эффективно­стью терапии больных гепатитом С без ВИЧ-инфекции [11]. Полученные результаты авторы связывают с включением в исследование пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не получавших АРВТ, а также больных ХГС без признаков цирроза печени, с дозированием рибавирина по массе тела. Иными словами, важны предикторы ответа на ПВТ: исход­ный уровень ВН, генотип ВГС, дозы и длительность терапии, факторы организма больного, такие как индекс массы тела, возраст, инсулинорезистентность, пол и характеристики за­болевания печени, включая активность АЛТ, уровень ГГТП, стадию фиброза или коинфекцию другими гепатотропными вирусами или ВИЧ.

Нежелательные явления на фоне ПВТ ХГС прежде всего определялись преобладанием астеновегетативного синдрома у пациентов обеих групп, гриппоподобный синдром развился в 77,8% случаев на фоне введения ст-ИФНа и в 42,4% - пег-ИФН альфа-2а: лихорадка не превышала 38 °С, купировалась парацетамолом и продолжалась не более недели. У пациен­тов 1-й и 2-й групп с высокой частотой выявляли снижение массы тела >5% у 59,3 и 33,3% соответственно. Аллергодерматозы регистрировали только у пациентов 1-й группы (16,9%), во 2-й группе превалировали нервно-психические наруше­ния (33,3 против 22,0%), которые корригировались приемом адеметионина. Бактериальные инфекции кожи и слизистых наблюдались у 33,3% только во 2-й группе (рецидивирую­щий фурункулез, афтозный стоматит), алопеция превалиро­вала у больных 2-й группы (50 против 11,9%). Во 2-й группе лейкопения наблюдалась на 17-24-й неделях терапии, со снижением числа лейкоцитов до 2,0-2,5х10⁹/л. У 1 пациента имел место рецидивирующий фурункулез, потребовавший проведения 2 последовательных курсов антибактериальной терапии. У 2 пациентов наблюдались эпизоды герпетической инфекции в одном случае в виде герпетического стоматита, в другом - рецидивирующего ороназального герпеса в со­четании с афтозным стоматитом; в обоих случаях была про­ведена противовирусная терапия ацикловиром. На фоне раз­вившейся лейкопении у этих больных было зафиксировано снижение абсолютного числа СD4⁺-лимфоцитов в среднем на 250-300 кл/мкл, при этом относительное их количество из­менялось незначительно. Всем этим пациентам в данных эпи­зодах была определена вирусная нагрузка РНК ВИЧ, увеличе­ние виремии в 10 раз от исходного было зафиксировано лишь у одного из обследованных.

Анемия встречалась у 42,4% больных 1-й группы и у 33,3% 2-й группы, при этом коррекция дозы рибавирина (при уровне гемоглобина <100 г/л) потребовалась 25,4 и 16,9% пациентов соответственно. Лейкопения наблюда­лась у 79,7 и 33,3%, тромбоцитопения - у 89,8 и 55,7 % паци­ентов 1-й и 2-й групп соответственно.

Различия в динамике числа лейкоцитов в группах реги­стрировали с 12-48-й недели ПВТ: достоверное повышение числа лейкоцитов у пациентов 2-й группы (р<0,01-р<0,001) по сравнению с 1-й (рис. 1). В периоде наблюдения после окончания ПВТ уровни лейкоцитов в группах достигли зна­чений здоровых людей (5,6±0,3х10⁹/л) без достоверных раз­личий между группами.

Достоверных различий в показателях гемоглобина у па­циентов сравниваемых групп не отмечалось на всем про­тяжении наблюдения, при повышенном числе эритроцитов у пациентов 2-й группы (р<0,01-р<0,001) по сравнению с 1-й группой на сроках ПВТ с 4-й по 48-ю недели. В периоде наблюдения после окончания ПВТ число эритроцитов досто­верно возросло у пациентов обеих групп (р<0,001) без до­стоверных различий между ними (рис. 2).

Исходная тромбоцитопения (на 27%; р<0,001) у пациен­тов обеих групп сохранялась с умеренным прогрессированием (р<0,001) на фоне ПВТ до 48 нед терапии и достигла исходных значений к 4-й неделе после лечения без до­стоверных различий между показателями в обеих группах (рис. 3).

Частота достижения СВО после комбинированной ПВТ ХГС у пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией при исполь­зовании пег-ИФН альфа-2а и индукционного метода введе­ния ст-ИФН альфа-2a регистрировалась выше по сравнению с применением ст-ИФНα по схеме (3 млн МЕ 3 раза в не­делю), которая, по данным литературы (APRICOT, 2004), со­ставляет 12% [12]. Более высокие результаты СВО, достиг­нутые в ходе проведенного исследования, при назначении ст-ИФН альфа-2a индукционным методом также можно объяснить дозой рибавирина, подобранной в соответствии с массой тела пациента [13], преобладанием генотипов 2а/3а HCV в данной группе и наличием всех предикторов достижения СВО, в том числе высокой приверженности лечению.

Наблюдение за пациентами групп в течение 5,61± 0,11 года, леченными пег-ИФН альфа-2а и 8,5±0,1 года ст-ИФН альфа-2b показало, что в 1-й группе у 5 (8,5%) пациентов возник рецидив, во 2-й - у 2 (11,1%). АРВТ на­чали получать через 1,9±0,1 года после окончания ПВТ ХГС 39 (66,1%) пациентов 1-й группы и 4 (22,2%) - 2-й.

Таким образом, эффективность противовирусной тера­пии ХГС при использовании препаратов ст-ИФН альфа-2b (индукционный метод) и пег-ИФН альфа-2a в комбинации с рибавирином при сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекции сопо­ставима с высокой частотой достижения СВО у пациентов с генотипом СС rs12979860 (76 и 78%), а рецидивы составили 9,8 и 11,1% в соответствующих группах. Вследствие ограни­ченного экономического ресурса для терапии ХГС в России этот индукционный метод введения ст-ИФН альфа-2b может применяться для особой группы пациентов с сочетанной ВГС/ВИЧ-инфекцией при следующих показателях: генотип 2а/3а, молодой возраст (менее 40 лет), срок инфицирования ВГС<10 лет, генотип ИЛ28ВССrs12979860, отсутствие выра­женного фиброза печени (<12,5 кПа по данным фиброэластометрии печени), избыточной массы тела (индекс массы тела <25 кг/м²); ВН РНК ВГС менее 400 000 МЕ/мл, повы­шенная активность АЛТ (и у мужчин, и у женщин в 3 раза), отсутствие пристрастия к алкоголю или психоактивным ве­ществам; без нейтропении <1500 клеток/мкл, тромбоцитопении <90 тыс. клеток/мкл, низкой концентрации гемогло­бина (для женщин <120 г/л, для мужчин <130 г/л); уровень CD4⁺ >350 клеток/мкл, низкая (<10 000 копий/мл) и средняя (<50 000 копий/мл) ВН РНК ВИЧ.