Рибавирин (Ribavirin)

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов [1,2,3,4].

Противовирусная активность (системное применение). Признаков ингибирования ферментов, специфических для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации ВГС ни рибавирином, ни его внутриклеточными метаболитами в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации РНК ВГС или улучшению гистологической характеристики печени [1,3,4]. Рибавирин как единственное терапевтическое средство при гепатите С неэффективен [1,3,4]. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b при гепатите С более эффективно, чем монотерапия интерфероном [1,3,4]. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном проявляет противовирусное действие против ВГС, неизвестен [1,3,4].

Механизм действия (наружное применение). Рибавиринтрифосфат (РТФ) является мощным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФ-дегидрогеназы), вирусной РНК-полимеразы и вирусной мРНК-гуанилилтрансферазы. Ингибирование последней прекращает кэппирование мРНК, что приводит к истощению внутриклеточных запасов гуанозинтрифосфата и ингибированию синтеза вирусной РНК и белка. Рибавирин встраивается в вирусный геном, вызывая летальные мутации, с последующим снижением патогенности вируса. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, селективно ингибируя синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках [2].

Спектр активности (наружное применение). Наиболее чувствительные ДНК-вирусы: вирус простого герпеса, аденовирусы, ЦМВ, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы: вирусы гриппа А и В, парамиксовирусы, реовирусы, аренавирусы, буньявирусы, хантавирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительные вирусы: Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы, энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики [2].

Всасывание. Рибавирин быстро всасывается после приёма внутрь разовой дозы (Tmax = 1,5 ч). Лишь около 10 % меченой дозы выделяется через кишечник. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65 %, что обусловлено эффектом «первичного прохождения» через печень. Зависимость между дозой и AUC — линейная при дозах 200–1200 мг [1,3]. При нанесении крема на кожу системная абсорбция минимальна и практически незначима [2].

Распределение. Объём распределения — приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы. Транспорт вне плазмы осуществляется с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа es (нитробензилтиоинозин-чувствительного). Соотношение концентраций в цельной крови и плазме — около 60:1; высокая концентрация в цельной крови обусловлена накоплением в эритроцитах [1,3]. Рибавирин быстро распределяется во все ткани, в том числе в спинномозговую жидкость и мозг [4].

Биотрансформация. Метаболизм осуществляется двумя путями: 1) обратимым фосфорилированием с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активного) метаболитов; 2) гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. По данным исследований in vitro, метаболизм рибавирина изоферментами цитохрома P450 не установлен; рибавирин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450 [1,3,4].

Элиминация. Период полувыведения разовой дозы — около 79 ч. При многократном приёме рибавирин накапливается (соотношение AUC многократного и однократного приёма = 6:1). При 600 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация достигалась к концу 4 недели (~2200 нг/мл). После прекращения приёма T1/2 — около 298 ч. Рибавирин и его метаболиты выводятся почками; около 10 % выделяется с калом [1,3,4].

Содержание в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Системная концентрация рибавирина у женщины-партнёрши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, очень низкая по сравнению с терапевтической [1,3].

Влияние пищи. Биодоступность повышается при приёме пищи с высоким содержанием жиров (AUC и Cmax увеличиваются на 70 %). В клинических исследованиях пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей [1,3,4].

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. AUC и Cmax увеличиваются из-за снижения истинного клиренса. При КК <50 мл/мин рибавирин противопоказан. Концентрация при гемодиализе существенно не меняется [1,3].

Печёночная недостаточность. Фармакокинетика у пациентов с лёгкой, средней или тяжёлой степенью (классы A, B, C по классификации Чайлд-Пью) аналогична таковой у здоровых добровольцев [1,3].

Лица пожилого возраста. Возраст не является ключевым фактором; основной фактор — функция почек [1,3].

Дети. Фармакокинетические параметры у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых [1,3].

Популяционная фармакокинетика. Основные ковариаты клиренса: масса тела, пол, возраст, концентрация креатинина. У мужчин клиренс на 20 % выше, чем у женщин; клиренс снижается после 40 лет [1,3].

Для таблеток и капсул [1,3,4]:

• Гиперчувствительность к рибавирину.
• Тяжёлые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум 6 месяцев до лечения (в т.ч. ХСН IIб–III ст., инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, кардиомиопатия) [1,3,4].
• Выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в т.ч. по анамнезу (только для детей от 3 до 18 лет) [1,3]; тяжёлое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе [4].
• Хроническая почечная недостаточность (КК <50 мл/мин), гемодиализ [1,3,4].
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс B или C по Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени [1,3,4].
• Гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия) [1,3,4].
• Цирроз печени с печёночной недостаточностью у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥6) [1,3].
• Заболевания щитовидной железы, не поддающиеся медикаментозной коррекции [1,3,4].
• Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания [1,3,4].
• Пациенты с тяжёлыми изнурительными заболеваниями [1,3].
• Беременность и период грудного вскармливания [1,3,4].
• Детский возраст от 0 до 3 лет и масса тела менее 25 кг [1,3]; детский возраст до 18 лет [4].

Для крема для наружного применения [2]:

• Гиперчувствительность к рибавирину.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Таблетки и капсулы [1,3,4]:

• Заболевания сердечно-сосудистой системы (вне категорий противопоказаний).
• Тяжёлые заболевания лёгких (ХОБЛ).
• Сахарный диабет с кетоацидотической комой.
• Нарушения свёртывающей системы крови (тромбофлебит, ТЭЛА) или миелосупрессия.
• ВААРТ при ВИЧ-инфекции (митохондриальная токсичность, риск лактоацидоза).
• Выраженная депрессия, суицидальные мысли (для взрослых) [1,3].
• Почечная недостаточность при КК >50 мл/мин (тщательный контроль гемоглобина и креатинина) [1,3,4].
• Пожилой возраст (оценка функции почек перед началом терапии) [1,3,4].
• Женщины репродуктивного возраста [4].

Крем для наружного применения [2]:

• Пациенты с почечной недостаточностью.

Беременность. Применение рибавирина при беременности противопоказано. Лечение не должно начинаться до получения отрицательного теста на беременность. При наступлении беременности во время лечения или в течение 4 месяцев после него — предупредить пациентку о риске тератогенного воздействия рибавирина на плод [1,2,3].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание [1,2,3].

В исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез. Значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал продемонстрирован у всех видов животных при дозах от 1/20 рекомендуемой дозы для человека. Рибавирин индуцирует генотоксичность [1,3].

Контрацепция у женщин. Эффективная контрацепция во время лечения и в течение 4 месяцев после его завершения. Тесты на беременность — ежемесячно [1,3].

Контрацепция у мужчин. Эффективная контрацепция во время лечения и в течение 7 месяцев после лечения. При беременности партнёрши — использование презерватива [1,2,3].

По данным около 300 беременностей, при которых отец принимал рибавирин, повышенный риск развития патологий плода не установлен. Данные ограничены [1,3].

Таблетки и капсулы

Внутрь, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости, ежедневно утром и вечером во время приёма пищи [1,3,4].

Взрослые пациенты (таблетки и капсулы 200 мг):

Взрослые пациенты (капсулы 400 мг, Триворин):

Дети от 3 до 18 лет (рекомендованная доза 15 мг/кг/сутки, капсулы 200 мг):

Продолжительность лечения гепатита С:

Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b: генотип 1 — 48 недель; при низкой вирусной нагрузке возможно 24 недели; генотип 2 или 3 — 24 недели (ко-инфекция ВГС/ВИЧ — 48 недель); генотип 4 — 48 недель. Двойная терапия с интерфероном альфа-2b: не менее 6 месяцев; при генотипе 1 и вирусологическом ответе — до 1 года. Тройная терапия (с боцепревиром): согласно инструкции боцепревира [1,3,4].

У детей: генотип 1 — 1 год; генотип 2 или 3 — 24 недели; генотип 4 — 1 год [1].

Коррекция дозы:

Крем для наружного применения

Наружно, наносить на поражённые участки кожи (предварительно вымытые и высушенные) равномерным тонким слоем, слегка втирая. Применять 5 раз в сутки до исчезновения симптомов. При отсутствии улучшения в течение 8 дней — прекратить применение. Лечение наиболее эффективно при начале при первых симптомах. Только для взрослых от 18 лет [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Ряд реакций связан с интерфероном альфа при комбинированной терапии.

Известная максимальная доза — 10 г в таблетках (50 таблеток по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b, введённых одним пациентом с целью суицида. В течение 2 дней наблюдения нежелательных явлений не наблюдалось [1].

При наружном применении передозировка возможна при случайном проглатывании; возможно усиление дозозависимого побочного действия [2].

Лечение. Антидот неизвестен. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. Лечение симптоматическое [1,2].

Азатиоприн. Рибавирин, ингибируя инозинмонофосфатдегидрогеназу, нарушает метаболизм азатиоприна, приводя к накоплению 6-метилтиоинозин монофосфата и миелотоксичности. Необходимо избегать одновременного применения. В отдельных случаях при необходимости — тщательный контроль показателей крови; при признаках миелотоксичности — прекратить оба препарата [1].

Диданозин. Рибавирин увеличивает количество фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro, что повышает риск лактоацидоза. Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности, лактоацидоза и панкреатита (в том числе с летальным исходом) [1].

Абакавир. Данные об одновременном применении абакавира и рибавирина противоречивы; пациенты на АРТ с абакавиром могут иметь более слабый ответ на терапию пэгилированным интерфероном/рибавирином [1]. Рекомендация: При одновременном применении необходима осторожность. Контроль вирусологического ответа на терапию гепатита С.

Зидовудин. Одновременное применение не рекомендуется из-за повышенного риска анемии. Необходимо рассмотреть замену зидовудина в комбинированной АРТ. Возможность взаимодействия сохраняется до 2 месяцев после прекращения терапии рибавирином [1].

Ставудин. Одновременного применения необходимо избегать для снижения риска перекрёстной митохондриальной токсичности [1].

Антациды (магний, алюминий, симетикон). Биодоступность рибавирина 600 мг снижалась на 14 % по AUC. Данное взаимодействие не признано клинически значимым [1].

Интерферон альфа-2b, пэгинтерферон альфа-2b. Фармакокинетических взаимодействий не выявлено [1]. Рекомендация: Взаимодействие не установлено. Комбинация рибавирина с интерфероном является стандартной схемой терапии хронического гепатита С.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы. Данные о взаимодействии рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы ВИЧ отсутствуют [1]. Рекомендация: Данные о взаимодействии отсутствуют. Применять с осторожностью при необходимости комбинированной терапии.

Психические нарушения и ЦНС. При проведении комбинированной терапии и в течение 6 месяцев после отмены у некоторых пациентов наблюдались тяжёлые нарушения ЦНС, включая депрессию и суицидальные мысли или попытки. У детей 3–18 лет суицидальные попытки наблюдались чаще (2,4 % по сравнению с 1 % у взрослых). Также зарегистрированы биполярное расстройство, мания, агрессивное поведение, гомицидальные мысли. При нарастании симптомов — отменить лечение и начать психиатрическое лечение [1,3].

Гемолиз и сердечно-сосудистые эффекты. Снижение концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых и 7 % детей. Анемия может ухудшить функцию сердца. Необходим ЭКГ-контроль до и во время терапии при нарушениях функции сердца [1,3].

Изменения зрения. В редких случаях при комбинированной терапии зарегистрированы ретинопатии, кровоизлияния в сетчатку, нейропатии зрительного нерва. Все пациенты должны пройти осмотр офтальмолога до начала лечения; при ухудшении зрения — прекратить комбинированную терапию [1,3].

Рост и развитие у детей. При терапии продолжительностью до 48 недель часто наблюдалось снижение массы тела и уменьшение скорости роста; у 32 % пациентов через 5 лет отмечалась задержка роста. Функция щитовидной железы у детей оценивается каждые 3 месяца [1].

Контроль лабораторных показателей. До начала лечения — клинический анализ крови, электролиты, креатинин, мочевая кислота, функциональные пробы печени. Нормальные значения для начала терапии: Hb ≥120 г/л (женщины), ≥130 г/л (мужчины); тромбоциты ≥100 000/мм³; нейтрофилы ≥1500/мм³. Лабораторный контроль на 2-й и 4-й неделях терапии и затем периодически [1,3].

Мочевая кислота. Рибавирин может повышать концентрацию мочевой кислоты вследствие гемолиза. Пациентов с предрасположенностью к подагре — тщательно контролировать [1,3].

Болезни зубов. У пациентов, принимавших рибавирин с интерфероном, зарегистрированы заболевания зубов и периодонта. Пациенты должны чистить зубы дважды в день и проходить регулярные стоматологические осмотры [1,3].

Наружное применение. Не использовать для лечения офтальмогерпеса. Не наносить в области глаз и на слизистые оболочки. Применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью [2].

Почечная недостаточность. При КК <50 мл/мин рибавирин противопоказан. При КК >50 мл/мин применение возможно при тщательном контроле гемоглобина и креатинина [1,3,4].

Печёночная недостаточность. Коррекция дозы не требуется. При тяжёлых нарушениях функции печени (класс B или C по Чайлд-Пью) рибавирин противопоказан [1,3].

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ. Повышен риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и декомпенсации заболеваний печени при приёме НИОТ. При прогрессирующем циррозе на ВААРТ — риск развития декомпенсации и смерти. Необходим тщательный клинический контроль [1,3].

Таблетки и капсулы. Рибавирин не оказывает прямого отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами. В комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b такой эффект возможен. Пациенты, ощущающие усталость, сонливость или спутанность сознания, должны воздерживаться от управления транспортными средствами [1].

Крем для наружного применения. Влияние на способность управлять транспортными средствами не изучалось [2].