Веротекан (Verotekan)

Действующее вещество:ТопотеканТопотекан
Аналогичные препараты:Раскрыть
Лекарственная форма:  лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав:

Состав на один флакон

Активное вещество:

Топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан -1 мг;

Вспомогательные вещества:

Винная кислота - 5,0 мг,

Маннитол (маннит) - 48,0 мг,

* натрия гидроксид 0,1 М или 1 М раствор или *хлористоводородная кислота 0,1 М или 1 М раствор.

*При необходимости для корректировки рН раствора препарата в технологическом процессе.

Описание:Пористая масса от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - алкалоид
АТХ:  

L01XX17   Топотекан

Фармакодинамика:
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы I, фермента, который непосредственно участвует в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Фармакокинетика:

Распределение

Топотекан характеризуется большим объемом распределения (около 132 л), приблизительно в три раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким периодом полувыведения (2-3 часа). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено каких-либо изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась приблизительно пропорционально увеличивающейся дозе. Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35%, распределение между клетками крови и плазмой крови равномерное. Значения клиренса плазмы крови и объема распределения оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин, однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана — это обратимый рН-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается <10% введенного топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После внутривенного (в/в) введения среднее значение соотношения AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10 % и для общего топотекана, и длятопотекана в форме лактона. В моче обнаруживается О-глюкуронидтопотекана и
N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов СYР1А2, СYР2А6, СYР2С8/9, СYР2С19, CYP2D6, СYP2E, СY3А и СYР4А системы цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер.
При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.
Клиренс топотекана после в/в введения в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, т.е. приблизительно 2/3 печеночного кровотока).
После 5-дневного курса терапии суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71 % до 76 % в/в введенной дозы.
Приблизительно 51 % выводится почками в виде топотекана, 2,5 % в виде N-деметилированного метаболита, через кишечник выводится 18 % топотекана и 1,5 % N-деметилированного метаболита. В целом, в виде метаболита
(N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7 % топотекана (от 4 % до 9%). Концентрации О- глюкуронидтопотекана и №деметилированного О-глюкуронидтопотекана в моче составляет
2 % введенной дозы.
При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1-5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19,1 л/ч/м2 и 21,3 л/ч/м2 соответственно). В популяционных исследованиях одновременное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетикутопотекана.

Особые группы пациентов

В популяционном исследовании при в/в введении топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетикитопотекана у детей изучали после 24-часовой инфузиитопотекана в дозе от 2 мг/м2 или
7,5 мг/м2, или 72-часовой инфузии в дозе от
0,75 мг/м2/сутки до 1,95 мг/м2/сутки. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс введенного в/в топотекана был снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Объем распределения был несколько уменьшен и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14 %. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34 % от контрольного значения. Объем распределения также был уменьшен приблизительно на 25%, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часа.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1,5 мг/дл до 10 мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после в/в введения снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30%, но явного увеличения объема распределения не наблюдалось. Клиренс топотекана у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10 % по сравнению с контролем.

Показания:
- Мелкоклеточный рак легкого.
- Рак яичника.
- Рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к топотекану или компонентам препарата.
- Выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 15х109/л и/или тромбоцитов - менее 100х109/л).
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст (отсутствие достаточного опыта).
Беременность и лактация:

Применение при беременности

Применение топотекана при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Данные исследований на животных указывают, что топотекан может оказывать токсическое воздействие на плод и эмбрион при применении у беременных женщин. При исследовании применения топотекана у крыс и кроликов в дозах ниже клинических были выявлены эмбриотоксический, фетотоксический и тератогенный эффекты.

Применение в период грудного вскармливания

Применение топотекана при грудном вскармливании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Не известно выделяется ли топотекан с молоком у человека, однако он выделяется в высоких концентрациях с молоком у крыс. Учитывая риск серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии топотеканом и срочно информировать врача при наступлении таковой.

Тест на беременность

Перед применением топотекана у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести обследование на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины: следует использовать надежные методы конрацепции (при использовании которых вероятность наступления беременности составляет менее 1%) во время терапии топотеканом и другими цитотоксическими препаратами.

Мужчины: мужчинам, получающим топотекан и спустя 3 месяца после его отмены, при половых контактах следует использовать презерватив в виду генотоксического действия препарата.

Нарушение фертильности

При исследовании репродуктивной токсичности у крыс влияния на мужскую и женскую фертильность не выявлено. Однако топотекан обладает генотоксическим действием и нельзя исключить его влияния на фертильность, в том числе мужскую, аналогично другим цитотоксическим препаратам.

Способ применения и дозы:

Препарат Веротекан, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт использования химиотерапии и в специализированных отделениях.

Препарат Веротекан, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, следует восстановить и развести перед введением (см. инструкцию по приготовлению раствора).

Перед проведением первого курса терапии препаратом необходимо наличие следующих исходных показателей: исходное количество нейтрофилов ≥1,59/л, исходное количество тромбоцитов 100x109/л, концентрация гемоглобина 9 г/дл (после гемотрансфузии, если таковая необходима).

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичника

Терапию топотеканом проводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в виде в/в инфузии продолжительностью
30 мин, с трехнедельным интервалом между началом каждого курса.

Рекомендовано проведение минимум 4 курсов терапии при условии отсутствия прогрессирования заболевания. В клинических исследованиях медиана времени ответа на терапию при раке яичника составляла 7,6-11,7 недель, при мелкоклеточном раке легкого 6,1 недель. В клинических исследованиях при раке яичника у 18 % пациенток начальный ответ был получен при проведении пяти и более курсов терапии.

Начальная доза

Рекомендованная суточная доза топотекана составляет 1,5 мг/м в течение 5 последовательных дней каждый 21 день.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациентов со следующими показателями: количество нейтрофилов 1х109/л, количество тромбоцитов 100х109/л, концентрация гемоглобина 9 г/дл (после гемотрансфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, гранулоцитарнымколониестимулирующим фактором (Г-КСФ)), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов. При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5х109/л) в течение
7 дней или более, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м2 в сутки до 1,25 мг/м2 в сутки (в дальнейшем — до
1,0 мг/м2 в сутки при необходимости).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25х109/л.
В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м 2.

Рак шейки матки

Начальная доза

Рекомендуемая суточная доза топотекана составляет 0,75 мг/м2 в виде 30-минутной в/в инфузии ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. В 1-й день терапии после введения топотекана проводят в/в инфузиюцисплатина в дозе 50 мг/м2 . Данную схему терапии повторяют каждый 21 день; в течение/за 6 курсов либо до появления признаков прогрессирования заболевания.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациенток со следующими показателями: количество нейтрофилов
1,5х 109/л, количество тромбоцитов концентрация гемоглобина 9 г/дл (после гемотрасфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, Г-КСФ), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов.

При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5х109/л) в течение 7 или более дней, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу для последующих курсов следует снизить на 20 % до 0,6 мг/м2 в сутки (в дальнейшем — до 0,45 мг/м2 в сутки).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при уменьшении количества тромбоцитов менее 25х109/л.

Особые группы пациентов

Дети

Применение препарата у детей младше 18 лет противопоказано, имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен.

Пациенты пожилого возраста

Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше и моложе 65 лет не отмечено.

Пациенты с нарушением функции почек

Монотерапия

Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина:

≥ 40 мл/мин — коррекция режима дозирования не требуется;

от 20 до 39 мл/мин — 0,75 мг/м2 в день в течение 5 дней подряд;

<20 мл/мин — недостаточно данных для рекомендаций.

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин основаны на исследованиях у пациентов с распространенным опухолевым процессом.

Комбинированная терапия

Начинать терапию топотеканом в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только у пациенток с концентрацией креатинина в плазме крови не более 1,5 мг/дл. В случае увеличения концентрации креатинина в плазме крови более 1,5 мг/дл на фоне терапии, необходимо следовать указаниям по уменьшению дозы или полной отмене терапии в соответствие с инструкцией по медицинскому применению цисплатина. Нет достаточных данных по продолжению монотерапиитопотеканом после отмены комбинированной терапии цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточная концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозы не требуется.

Недостаточно опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (сывороточная концентрация билирубина ≥ 10 мг/дл) вследствие цирроза печени. Препарат не рекомендуется к применению у данной группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции печени отмечена переносимость терапии препаратом в дозе 1,5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 недели, с небольшим уменьшением клиренса топотекана.

Комбинированная терапия

При применении препарата с другими цитотоксическими средствами может возникать необходимость в коррекции его дозы.

Инструкция по приготовлению раствора

Перед применение препарат следует восстановить и развести.

Содержимое флакона растворить в 1 мл стерильной воды для инъекций для получения восстановленного раствора с концентрацией 1 мг/мл. Восстановленный раствор необходимо разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида (растовор для инфузий) или 5 % раствором декстрозы (раствор для инфузий) до концентрации 25-50 мкг/мл приготовленного раствора.

При работе с препаратом необходимо следовать рутинным правилам работы с противоопухолевыми препаратами и их утилизации:

  • необходимо обучение персонала работе с препаратом;
  • медицинскому персоналу следует исключить контакт с препаратом во время беременности; при восстановлении лиофилизата необходимо пользоваться защитной одеждой, маской, очками и перчатками;
  • все предметы, использованные при работе с препаратом, включая перчатки, следует утилизировать в контейнеры для отходов высокого риска для последующей температурной обработки; жидкие отходы следует смывать большим количеством воды; - при случайном контакте с кожными покровами или при попадании в глаза необходимо незамедлительно обильно промыть их водой.

В связи с тем, что препарат не содержит антибактериальных консервантов, восстановленный и разведенный растворы следует использовать непосредственно после приготовления.

Побочные эффекты:

В клинических исследованиях при раке яичника длительное в/в применение препарата (более 6 курсов) не ассоциировалось с увеличением частоты гематологической токсичности.

Длительное применение не вызывает усиления токсического действия топотекана. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Ниже представлена частота нежелательных реакций, отмеченная при применении препарата в монотерапии.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативноправовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции распределены по частоте возникновения, начиная с самых частых. В пределах каждой частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Для оценки частоты использованы следующие критерии:: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции; часто — сепсис1 .

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, нейтропения (см «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто панцитопения; частота неизвестна выраженные кровотечения (обусловленные тромбоцитопенией).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая кожную сыпь; редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия (в т.ч.тяжелой степени).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:редко — интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) (в некоторых случайх со смертельным исходом).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота и диарея (в том числе тяжелой степени), запор, боль в животе2, мукозит; частота неизвестна — перфорация органов желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто кожный зуд.

Общие растройства и нарушения в месте введения: очень часто повышение температуры тела, астения, повышенная утомляемость; часто — ухудшение самочувствия; очень редко — экстравазация3 ; частота неизвестна — воспаление слизистых оболочек.

1-смертельные случаи от сепсиса были зарегистрированы в группе пациентов, получавших топотекан.

2-случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении.

3-реакции были слабыми и обычно не требовали специальной терапии.

Недостаточно данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приемом топотекана: артралгия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, боль (во всем теле, скелетная боль, в грудной клетке), головная боль.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы

Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии топотеканом в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Основным осложнением от передозировки препарата является угнетение костномозгового кроветворения. Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов и развития мукозитов.

Лечение

Антидот при передозировке топотекана неизвестен.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.

Взаимодействие:

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует уменьшения дозы. При применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, а именно, от введения препарата платины на 1-й или 5-й день применения топотекана. Следует применять оба препарата в меньшей дозе в случае введения препарата платины в 1-й день терапии топотеканом, чем при применении препарата платины на 5-й день терапии топотеканом.

После в/в введения топотекана при раке яичника (0,75 мг/м2/сутки 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в 1-й день) у 13 пациенток средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день терапии были несколько ниже, чем в 1-й день. В результате системная экспозиция общего топотекана, оценка по величене AUC и Сmах, на 5-й день терапии была выше на 12 % (95 % доверительного интервала (ДИ): от 2 % до 24%) и 23 % (95 % ДИ: от 7 % до 63%) соответственно.
Отсутствуют данные о фармакокинетических взаимодействиях при применении топотекана (0,75 мг/м2/сутки 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м2/сутки в 1-й день) при раке шейки матки.
Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома Р450 В популяционных фармакокинетических исследованиях одновременное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов (инфузии проводились через разные в/в системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику в/в вводимого топотекана.
Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСТ 1
(Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влияет на фармакокинетикутопотекана, в/в введенного, чем принятого перорально.

Особые указания:

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
При сочетании топотеканас другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.
При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.
Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу.
Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропеническго колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.
На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ, некоторые с летальным исходом. Пациенты с ИБЛ, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокго риска развития этого осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ топотекан следует отменить.
При возникновении выраженной тромбоцитопении необходима крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 мг.
Упаковка:

1 мг активного вещества во флаконы бесцветного стекла I или II гидролитического класса, герметически укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми.

1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

5 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку с перегородками или специальными гнездами из картона.

25, 40 или 75 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту
Регистрационный номер:ЛП-001537
Дата регистрации:2012-02-27
Дата переоформления:2017-02-28
Владелец Регистрационного удостоверения:
Производитель:  
Представительство:  
Дата обновления информации:  2022-05-13
Иллюстрированные инструкции
    Инструкции
    Вверх