Веротекан (Verotekan)

Препарат Веротекан, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт использования химиотерапии и в специализированных отделениях.

Препарат Веротекан, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, следует восстановить и развести перед введением (см. инструкцию по приготовлению раствора).

Перед проведением первого курса терапии препаратом необходимо наличие следующих исходных показателей: исходное количество нейтрофилов ≥1,5⁹/л, исходное количество тромбоцитов ≥100x10⁹/л, концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если таковая необходима).

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичника

Терапию топотеканом проводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в виде в/в инфузии продолжительностью
30 мин, с трехнедельным интервалом между началом каждого курса.

Рекомендовано проведение минимум 4 курсов терапии при условии отсутствия прогрессирования заболевания. В клинических исследованиях медиана времени ответа на терапию при раке яичника составляла 7,6-11,7 недель, при мелкоклеточном раке легкого 6,1 недель. В клинических исследованиях при раке яичника у 18 % пациенток начальный ответ был получен при проведении пяти и более курсов терапии.

Начальная доза

Рекомендованная суточная доза топотекана составляет 1,5 мг/м в течение 5 последовательных дней каждый 21 день.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациентов со следующими показателями: количество нейтрофилов ≥1х10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100х10⁹/л, концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, гранулоцитарнымколониестимулирующим фактором (Г-КСФ)), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов. При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5х10⁹/л) в течение
7 дней или более, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м² в сутки до 1,25 мг/м2 в сутки (в дальнейшем — до
1,0 мг/м² в сутки при необходимости).
Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25х10⁹/л.
В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м 2.

Рак шейки матки

Начальная доза

Рекомендуемая суточная доза топотекана составляет 0,75 мг/м² в виде 30-минутной в/в инфузии ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. В 1-й день терапии после введения топотекана проводят в/в инфузиюцисплатина в дозе 50 мг/м² . Данную схему терапии повторяют каждый 21 день; в течение/за 6 курсов либо до появления признаков прогрессирования заболевания.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациенток со следующими показателями: количество нейтрофилов
≥1,5х 10⁹/л, количество тромбоцитов концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрасфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, Г-КСФ), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов.

При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5х10⁹/л) в течение 7 или более дней, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу для последующих курсов следует снизить на 20 % до 0,6 мг/м² в сутки (в дальнейшем — до 0,45 мг/м² в сутки).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при уменьшении количества тромбоцитов менее 25х10⁹/л.

Особые группы пациентов

Дети

Применение препарата у детей младше 18 лет противопоказано, имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен.

Пациенты пожилого возраста

Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше и моложе 65 лет не отмечено.

Пациенты с нарушением функции почек

Монотерапия

Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина:

≥ 40 мл/мин — коррекция режима дозирования не требуется;

от 20 до 39 мл/мин — 0,75 мг/м² в день в течение 5 дней подряд;

<20 мл/мин — недостаточно данных для рекомендаций.

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин основаны на исследованиях у пациентов с распространенным опухолевым процессом.

Комбинированная терапия

Начинать терапию топотеканом в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только у пациенток с концентрацией креатинина в плазме крови не более 1,5 мг/дл. В случае увеличения концентрации креатинина в плазме крови более 1,5 мг/дл на фоне терапии, необходимо следовать указаниям по уменьшению дозы или полной отмене терапии в соответствие с инструкцией по медицинскому применению цисплатина. Нет достаточных данных по продолжению монотерапиитопотеканом после отмены комбинированной терапии цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточная концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозы не требуется.

Недостаточно опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (сывороточная концентрация билирубина ≥ 10 мг/дл) вследствие цирроза печени. Препарат не рекомендуется к применению у данной группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции печени отмечена переносимость терапии препаратом в дозе 1,5 мг/м² в течение 5 дней каждые 3 недели, с небольшим уменьшением клиренса топотекана.

Комбинированная терапия

При применении препарата с другими цитотоксическими средствами может возникать необходимость в коррекции его дозы.

Инструкция по приготовлению раствора

Перед применение препарат следует восстановить и развести.

Содержимое флакона растворить в 1 мл стерильной воды для инъекций для получения восстановленного раствора с концентрацией 1 мг/мл. Восстановленный раствор необходимо разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида (растовор для инфузий) или 5 % раствором декстрозы (раствор для инфузий) до концентрации 25-50 мкг/мл приготовленного раствора.

При работе с препаратом необходимо следовать рутинным правилам работы с противоопухолевыми препаратами и их утилизации:

• необходимо обучение персонала работе с препаратом;
• медицинскому персоналу следует исключить контакт с препаратом во время беременности; при восстановлении лиофилизата необходимо пользоваться защитной одеждой, маской, очками и перчатками;
• все предметы, использованные при работе с препаратом, включая перчатки, следует утилизировать в контейнеры для отходов высокого риска для последующей температурной обработки; жидкие отходы следует смывать большим количеством воды; - при случайном контакте с кожными покровами или при попадании в глаза необходимо незамедлительно обильно промыть их водой.

В связи с тем, что препарат не содержит антибактериальных консервантов, восстановленный и разведенный растворы следует использовать непосредственно после приготовления.

Применение при беременности

Применение топотекана при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Данные исследований на животных указывают, что топотекан может оказывать токсическое воздействие на плод и эмбрион при применении у беременных женщин. При исследовании применения топотекана у крыс и кроликов в дозах ниже клинических были выявлены эмбриотоксический, фетотоксический и тератогенный эффекты.

Применение в период грудного вскармливания

Применение топотекана при грудном вскармливании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Не известно выделяется ли топотекан с молоком у человека, однако он выделяется в высоких концентрациях с молоком у крыс. Учитывая риск серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии топотеканом и срочно информировать врача при наступлении таковой.

Тест на беременность

Перед применением топотекана у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести обследование на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины: следует использовать надежные методы конрацепции (при использовании которых вероятность наступления беременности составляет менее 1%) во время терапии топотеканом и другими цитотоксическими препаратами.

Мужчины: мужчинам, получающим топотекан и спустя 3 месяца после его отмены, при половых контактах следует использовать презерватив в виду генотоксического действия препарата.

Нарушение фертильности

При исследовании репродуктивной токсичности у крыс влияния на мужскую и женскую фертильность не выявлено. Однако топотекан обладает генотоксическим действием и нельзя исключить его влияния на фертильность, в том числе мужскую, аналогично другим цитотоксическим препаратам.

В клинических исследованиях при раке яичника длительное в/в применение препарата (более 6 курсов) не ассоциировалось с увеличением частоты гематологической токсичности.

Длительное применение не вызывает усиления токсического действия топотекана. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Ниже представлена частота нежелательных реакций, отмеченная при применении препарата в монотерапии.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативноправовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции распределены по частоте возникновения, начиная с самых частых. В пределах каждой частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Для оценки частоты использованы следующие критерии:: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции; часто — сепсис¹ .

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, нейтропения (см «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто панцитопения; частота неизвестна выраженные кровотечения (обусловленные тромбоцитопенией).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая кожную сыпь; редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия (в т.ч.тяжелой степени).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:редко — интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) (в некоторых случайх со смертельным исходом).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота и диарея (в том числе тяжелой степени), запор, боль в животе², мукозит; частота неизвестна — перфорация органов желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто кожный зуд.

Общие растройства и нарушения в месте введения: очень часто повышение температуры тела, астения, повышенная утомляемость; часто — ухудшение самочувствия; очень редко — экстравазация³ ; частота неизвестна — воспаление слизистых оболочек.

¹-смертельные случаи от сепсиса были зарегистрированы в группе пациентов, получавших топотекан.

²-случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении.

³-реакции были слабыми и обычно не требовали специальной терапии.

Недостаточно данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приемом топотекана: артралгия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, боль (во всем теле, скелетная боль, в грудной клетке), головная боль.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы

Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии топотеканом в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Основным осложнением от передозировки препарата является угнетение костномозгового кроветворения. Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов и развития мукозитов.

Лечение

Антидот при передозировке топотекана неизвестен.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует уменьшения дозы. При применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, а именно, от введения препарата платины на 1-й или 5-й день применения топотекана. Следует применять оба препарата в меньшей дозе в случае введения препарата платины в 1-й день терапии топотеканом, чем при применении препарата платины на 5-й день терапии топотеканом.

После в/в введения топотекана при раке яичника (0,75 мг/м²/сутки 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м²/сутки в 1-й день) у 13 пациенток средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день терапии были несколько ниже, чем в 1-й день. В результате системная экспозиция общего топотекана, оценка по величене AUC и Сmах, на 5-й день терапии была выше на 12 % (95 % доверительного интервала (ДИ): от 2 % до 24%) и 23 % (95 % ДИ: от 7 % до 63%) соответственно.
Отсутствуют данные о фармакокинетических взаимодействиях при применении топотекана (0,75 мг/м²/сутки 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м²/сутки в 1-й день) при раке шейки матки.
Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома Р450 В популяционных фармакокинетических исследованиях одновременное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов (инфузии проводились через разные в/в системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику в/в вводимого топотекана.
Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСТ 1
(Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влияет на фармакокинетикутопотекана, в/в введенного, чем принятого перорально.

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.