Цинакальцет - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 - 61,74 мг; целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 - 60,08 мг; крахмал кукурузный частично прежелатинизированный - 12,02 мг; кросповидон - 7,62 мг; повидон-К30 - 3,68 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,90 мг; магния стеарат - 0,90 мг.

Состав оболочки: опадрай II Light Beige85F17498 (поливиниловый спирт - 3,840 мг; титана диоксид - 2,318 мг; макрогол-3350 - 1,939 мг; тальк - 1,421 мг; краситель железа оксид желтый - 0,073 мг; краситель железа оксид красный - 0,009 мг) - 9,60 мг.

1 таблетка 60 мг содержит:

Действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 66,12 мг, в пересчете на цинакальцет 60,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 - 123,48 мг; целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 - 120,16 мг; крахмал кукурузный частично прежелатинизированный - 24,04 мг; кросповидон - 15,24 мг; повидон-К30 - 7,36 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,80 мг; магния стеарат - 1,80 мг.

Состав оболочки: опадрай II Light Beige85F 17498 (поливиниловый спирт - 7,680 мг; титана диоксид - 4,635 мг; макрогол-3350 - 3,878 мг; тальк - 2,842 мг; краситель железа оксид желтый - 0,147 мг; краситель железа оксид красный - 0,018 мг) - 19,20 мг.

1 таблетка 90 мг содержит:

Действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 99,18 мг, в пересчете на цинакальцет 90,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 - 185,22 мг;

целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 - 180,24 мг; крахмал кукурузный частично прежелатинизированный - 36,06 мг; кросповидон - 22,86 мг; повидон-К30 - 11,04 мг; кремния диоксид коллоидный - 2,70 мг; магния стеарат - 2,70 мг.

Состав оболочки: опадрай II Light Beige85F17498 (поливиниловый спирт - 11,520 мг; титана диоксид - 6,953 мг; макрогол-3350 - 5,818 мг; тальк - 4,262 мг; краситель железа оксид желтый - 0,220 мг; краситель железа оксид красный - 0,027 мг) - 28,80 мг.

Описание:

Дозировки 30 мг и 60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне, белые или почти белые на разломе, допускается незначительная шероховатость поверхности.

Дозировка 90 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, без риски, белые или почти белые на разломе, допускается незначительная шероховатость поверхности.

Фармакотерапевтическая группа:Антипаратиреоидное средство

АТХ:

H05BX01 Цинакальцет

Фармакодинамика:

Механизм действия

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые пациенты

Три клинических исследования продолжительностью месяцев (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадиейлочечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) (1136 пациентов). Демографические и исходные характеристики были типичными для популяции пациентов со вторичным ГПТ, находящихся на диализе. Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90% принимали лекарственные препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са×Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию, и результаты были сопоставимы во всех трех исследованиях. В каждом из этих исследований первичная конечная точка (доля пациентов с концентрацией иПТГ ≤250 пг/мл (≤ 26,5 пмоль/л)) была достигнута у 41%, 46% и 35% пациентов, получающих цинакальцет, в сравнении с 4%, 7% и 6% пациентов, получающих плацебо. Примерно 60% пациентов, получающих цинакальцет, достигли снижение концентрации иПТГ ≥30%, и данный эффект наблюдался по всему спектру исходных концентраций иПТГ. Среднее снижение сывороточных уровней Са×Р, кальция и фосфора составляло 14%, 7% и 8%, соответственно. Снижение концентрации иПТГ и Са×Р поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал концентрацию иПТГ, кальция и фосфора и Са×Р не зависимо от начальной концентрации иПТГ или Са×Р, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением показателя маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N- телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования в отношении пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрацию ПТГ точно также, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов в предиалйзной стадии почечной недостаточности не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с находящимися на диализе пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Исследование EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower Cardio Vascular Events - Оценка терапии цинакальцетом для снижения частоты сердечно-сосудистых событий) представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, оценивающее снижение риска общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при применении цинакальцета по сравнению с плацебо у 3883 пациентов с вторичным ГПТ и ХБП, находящихся на диализе. Исследование не достигло первичной цели - продемонстрировать снижение риска смертности или сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда; госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности или заболеваний периферических сосудов.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез и 17 с первичным ГПТ и тяжелой гиперкальциемией, у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У 18 пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидных желез и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥ 1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л). В плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 28 недель было включено 67 взрослых пациентов с первичным ГПТ, которые соответствовали критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови> 11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л), но <12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), которым, однако, данное вмешательство не было выполнено. Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг 2 раза в сутки и ее титровали для поддержания нормального диапазона скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови. Значительное число пациентов, принимающих цинакальцет, достигли общую концентрацию кальция в сыворотке крови ≤10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на ≥ 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8 % по сравнению с 0% и 84,8% по сравнению с 5,9% соответственно).

Фармакокинетика:

Всасывание

После перорального приема препарата максимальная концентрация (С_mах) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на широкое распределение в тканях. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется в минимальном количестве в эритроцитах. После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 ч и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 ч. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном путем выведения метаболитов почками. Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

Линейность/нелинейность

Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и С_mах цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз в день.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после введения цинакальцета, концентрация ПТГ начинает снижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после введения, что соответствует С_mах цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ повышается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые

В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степеней, и пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой степени тяжести не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушением функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, увеличивается соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции, дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пол

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети

Фармакокинетика цинакальцета изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и С_mах(23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг*ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и С_mах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых добровольцев после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг*ч/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение

Клиренс цинакальцета выше у курящих людей, чем у некурящих. Возможно, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

Доклинические исследования безопасности

Цинакальцет не оказывал тератогенного эффекта у кроликов при введении в дозах, соответствовавших 0,4% (из расчета значений AUC) максимальной дозы препарата при применении у человека при вторичном ГПТ (180 мг/сутки). Цинакальцет не проявлял тератогенной активности у крыс в дозах, превышающих в 4,4 раза (из расчета значений AUC) максимальную дозу препарата при применении у человека при вторичном ГПТ. Цинакальцет не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз, превышающих дозу цинакальцета у человека 180 мг/сутки (значения безопасного диапазона в небольшой популяции пациентов, получавших цинакальцет в максимальной клинической дозе 360 мг/сутки, составили бы приблизительно половину приведенных выше значений). У беременных крыс регистрировалось незначительное снижение массы тела и потребления пищи при использовании препарата в максимальной дозе. Снижение массы тела плодов также отмечалось при введении цинакальцета самкам в дозах, вызывавших тяжелую гипокальциемию. Было показано, что цинакальцет проникал через плацентарный барьер у кроликов. Не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. По данным токсикологических исследований безопасный диапазон является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии. В исследованиях in vitro значения IC₅₀ для транспортера серотонина и К_ATP каналов были в 7 и 12 раз выше, соответственно, по сравнению со значением ЕС₅₀ для кальций-чувствительного рецептора в тех же условиях эксперимента. Клиническая значимость этого феномена не известна, однако потенциальная способность цинакальцета воздействовать на эти дополнительные мишени не может быть полностью исключена.

Показания:

Вторичный гиперпаратиреоз

Лечение вторичного ГПТ у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

В составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз у взрослых

Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с:

карциномой паращитовидных желез.
первичным ГПТ, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрации кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению), но ее выполнение не оправдано клинически или противопоказано.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Гипокальциемия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Беременность и лактация:

Беременность

Клинические данные о применении цинакальцета во время беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на течение беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела плодов у крыс при использовании токсических доз у беременных самок (см. раздел «Доклинические исследования безопасности»). При беременности цинакальцет следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом, отмечается высокое соотношение концентрации в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема цинакальцета.

Фертильность:

Фертильность

Клинические данные по влиянию цинакальцета на фертильность отсутствуют. В экспериментах на животных изменений фертильности не установлено.

Способ применения и дозы:

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов, находящихся на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмоль/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентрации ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приема препарата Цинакальцет. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.

Концентрацию ПТГ следует определять через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет. При приеме поддерживающей дозы, мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1-3 месяца. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного(биПТГ), терапия цинакальцетом не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови

Перед приемом первой дозы препарата Цинакальцет необходимо убедиться, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений или выше (см. раздел «Особые указания»).

Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории. Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет. После достижения поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:

Скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови или наличие клинических проявлений гипокальциемии	Рекомендации
<8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но > 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л), или наличие клинических проявлений гипокальциемии	Фосфат-связывающие препараты на основе кальция, витамин D и/или коррекция концентрации кальция в диализном растворе могут применяться для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, согласно решению лечащего врача.
<8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но > 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии, несмотря на попытки повысить концентрацию кальция в сыворотке крови	Снизить дозу или отменить препарат
≤7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии, и невозможность повышения дозировки витамина D	Следует прекратить прием препарата Цинакальцет до достижения концентрации кальция в сыворотке крови 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии. Возобновление терапии препаратом Цинакальцет производится в дозе, сниженной на одну ступень

Дети

Цинакальцет не показан для применения у детей.

Переход с этелкальцетида на препарат Цинакальцет

Переход с этелкальцетида на цинакальцет и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение препаратом Цинакальцет у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трех последовательных сеансов гемодиализа с измерением концентрации сывороточного кальция. Перед применением препарата Цинакальцет необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет для взрослых составляет 30 мг 2 раза в сутки. Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг 2 раза в сутки, 60 мг 2 раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, используемая в клинических исследованиях, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сутки. Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет. С того момента, когда установлена поддерживающая доза, концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2-3 месяца. После титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Цинакальцет (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Безопасность и эффективность цинакальцета у детей при лечении карциномы паращитовидных желез и первичного ГПТ не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекция начальной дозы. С осторожностью назначают цинакальцет пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для приема внутрь. Таблетки необходимо принимать целиком, не разжевывая, не разламывая и не разделяя их. Препарат Цинакальцет рекомендуется применять во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные эффекты:

Резюме профиля безопасности

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Согласно имеющимся данным, у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носила преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота.

Табличный перечень нежелательных реакций

Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно- следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто ( ≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000).

Частота развития нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применения в рутинной клинической практике:

Класс систем органов MedDRA	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто*	Реакции гиперчувствительности
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто	Анорексия, снижение аппетита
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Судорожные припадки⁺, головокружение, парестезия, головная боль
Нарушения со стороны сердца	Неизвестно*	Ухудшение течения сердечной недостаточности⁺, удлинение интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии ^А
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Инфекция верхних дыхательных путей, диспноэ, кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, рвота
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Диспепсия, диарея, боли в животе, боли в эпигастрии, запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Кожные высыпания
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Часто	Миалгия, мышечные спазмы, боль в спине
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Астения
Лабораторные и инструментальные данные	Часто	Гипокальциемия ⁺, гиперкалиемия, снижение концентрации тестостерона ⁺

+ - см. раздел «Особые указания»

*- см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

В ходе постмаркетинговых наблюдений были выявлены реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет, в ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности. Частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала ОТ и желудочковые аритмии

В ходе применения цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковые аритмии, возникающие вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Применение цинакальцета противопоказано к применению у детей. В клиническом исследовании цинакальцета у детей был зарегистрирован летальный случай у пациента с тяжелой гипокальциемией.

Передозировка:

Симптомы: дозы цинакальцета, титрованные до 300 мг 1 раз в сутки, назначали взрослым пациентам, находящимся на диализе, при этом нежелательных явлений не отмечалось.

Передозировка цинакальцетом может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов необходимо контролировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии.

Лечение: необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками очень высокая, гемодиализ при передозировке не эффективен.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке

крови

Одновременное применение цинакальцета с другими лекарственными средствами, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид (см. раздел «Особые указания»).

Влияние других лекарственных средств на цинакальцет

Цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы цинакальцета, если пациент, получающий цинакальцет, начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктором (например, рифампицин) этого фермента.

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro, указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1А2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих людей, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии цинакальцетом пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Кальция карбонат: одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер: одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол: одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Влияние иинакальцета на фармакокинетику других лекарственных средств

Лекарственные средства, метаболизируемые ферментом Р450 2D6 (CYP2D6):

цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых лекарственных средств, в особенности используемых в индивидуально титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом, преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин).

Дезипрамин: одновременный прием 90 мг цинакальцета 1 раз в день и 50 мг трициклического антидепрессанта дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал экспозицию дезипрамина (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Декстрометорфан: многократный прием цинакальцета в дозе 50 мг в 11 раз увеличивал AUC декстрометорфана при приеме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно CYP2D6) у быстрых метаболизаторов CYP2D6.

Варфарин: многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII).

Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Мидазолам: одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияло на фармакокинетику мидазолама.

Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Особые указания:

Сывороточный кальций

У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальциемии. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы.

Лечение цинакальцетом не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы и принимающих цинакальцет, примерно нормального диапазона.Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе 30% пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).

Пациенты с ХБП, не получающие диализ

Цинакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Судороги

У пациентов, получавших цинакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел «Побочное действие»). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих цинакальцет, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»).

Сочетанное применение с другими лекарственными средствами

Следует с осторожностью применять цинакальцет у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии.

Общие

При постоянном подавлении концентрации ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих цинакальцет, следует снизить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Концентрация тестостерона

Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего взрослых пациентов с ТСПН, и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническая значимость снижения концентрации сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Поскольку концентрация цинакальцета в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2-4 раза, у таких пациентов цинакальцет следует применять с осторожностью, и во время лечения необходим тщательный мониторинг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

У пациентов, получающих цинакальцет, регистрировались случаи головокружения и судорог, которые способны оказывать серьезное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Особые указания»).

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг и 90 мг.

Упаковка:

По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.

Либо по 14 или по 28 таблеток в банке полимерной из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия для лекарственных средств. Уплотнительное средство - вата медицинская. На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Регистрационный номер:ЛП-007774

Дата регистрации:2022-01-13

Дата окончания действия:2025-12-31

Владелец Регистрационного удостоверения:

АЛВИЛС ООО Россия

Производитель:

БЕЛОРУССКО-ГОЛЛАНДСКОЕ СОВМЕСТНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ ФАРМЛЭНД ООО Беларусь

Представительство:

БЕЛОРУССКО-ГОЛЛАНДСКОЕ СОВМЕСТНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ ФАРМЛЭНД ООО Беларусь

Дата обновления информации: 2023-03-24

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Цинакальцет (Cinacalcet)