Цинакальцет (Cinacalcet)

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ путём повышения чувствительности кальций-чувствительного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остаётся на постоянном уровне в течение всего интервала между приёмами препарата. Клиническая эффективность и безопасность Вторичный гиперпаратиреоз. Взрослые пациенты Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно; 66 % пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и > 90 % принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca × P) по сравнению с группой плацебо. В каждом исследовании первичная конечная точка (доля пациентов с уровнем иПТГ ≤ 250 пг/мл (≤ 26,5 пмоль/л)) была достигнута у 41 %, 46 % и 35 % пациентов группы цинакальцета по сравнению с 4 %, 7 % и 6 % в группе плацебо. Примерно 60 % пациентов, получавших цинакальцет, достигли снижения уровня иПТГ ≥ 30 %. Среднее снижение уровней Ca × P, кальция и фосфора составляло 14 %, 7 % и 8 % соответственно. Снижение уровня иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровень иПТГ, кальция и фосфора и Ca × P независимо от начального уровня иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D. Снижение уровня ПТГ ассоциировалось с незначительным снижением уровня маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При ретроспективном анализе показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой. Исследование EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events) — рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, оценивавшее снижение риска общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений при применении цинакальцета гидрохлорида по сравнению с плацебо у 3883 пациентов с вторичным ГПТ и ХБП, находящихся на диализе, не достигло первичной цели — продемонстрировать снижение риска общей смертности или сердечно-сосудистых событий (ОР 0,93; 95 % ДИ: 0,85–1,02; p = 0,112). После поправки на исходные характеристики во вторичном анализе ОР для первичной комбинированной конечной точки составило 0,88 (95 % ДИ: 0,79–0,97). Предварительные исследования в отношении пациентов с ХБП и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, показали, что цинакальцет снижал уровень ПТГ так же, как у пациентов с ТСПН, находящихся на диализе; однако для предиализной стадии ХБП эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и цели терапии не установлены. При этом у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, существует больший риск развития гипокальциемии, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек. Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 — с карциномой паращитовидных желёз, 17 — с первичным ГПТ и тяжёлой гиперкальциемией, у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем — 328 дней для пациентов с карциномой и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). У пациентов с карциномой средняя концентрация кальция в сыворотке снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 до 3,1 ммоль/л); у пациентов с первичным ГПТ — с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 до 2,6 ммоль/л). Первичная конечная точка (снижение концентрации кальция ≥ 1 мг/дл) достигнута у 18 из 29 пациентов (62 %) с карциномой и у 15 из 17 (88 %) с первичным ГПТ. В плацебо-контролируемом исследовании (28 недель, 67 пациентов с первичным ГПТ, отвечавших критериям для паратиреоидэктомии, но не подвергшихся ей) начальная доза цинакальцета составляла 30 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием до нормального диапазона концентрации кальция в сыворотке. Значительно большее число пациентов группы цинакальцета достигло концентрации кальция ≤ 10,3 мг/дл (75,8 % vs 0 %) и снижения общей концентрации кальция на ≥ 1 мг/дл (84,8 % vs 5,9 %) по сравнению с плацебо.

Всасывание

После перорального приёма максимальная концентрация цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 часов. Абсолютная биодоступность при приёме натощак составляет приблизительно 20–25 %. При приёме препарата вместе с пищей биодоступность увеличивается примерно на 50–80 %; подобное повышение концентрации наблюдается независимо от содержания жира в пище. При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Объём распределения высокий (приблизительно 1000 литров), что указывает на широкое распределение в тканях. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и в минимальном количестве распределяется в эритроцитах.

После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа: первоначальный период полувыведения составляет примерно 6 часов, окончательный — от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

Биотрансформация

Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.

Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. При концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP (в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) и не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Элиминация

После введения здоровым добровольцам меченой радиоизотопным методом дозы 75 мг цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходит преимущественно с мочой: примерно 80 % вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15 % — в кале.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг один раз в день.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после введения цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться; максимальное снижение происходит примерно через 2–6 часов после введения (что соответствует C_max). После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а уровень ПТГ повышается в течение 12 часов после введения дозы; затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Клинически значимых различий в фармакокинетике цинакальцета, связанных с возрастом, не отмечено.

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени, а также у пациентов на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с профилем у здоровых добровольцев.

Печёночная недостаточность. Печёночная недостаточность лёгкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC были примерно в 2 раза выше при умеренной и примерно в 4 раза выше при тяжёлой печёночной недостаточности. Средний период полувыведения при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности увеличивается соответственно на 33 % и 70 %. Степень связывания с белками плазмы не изменяется. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, дополнительной коррекции дозы не требуется.

Пол. Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Курение. Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих (по всей видимости, вследствие индукции метаболизма при участии CYP1A2). Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

Дети. Фармакокинетику цинакальцета изучали у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приёма 15 мг. Средние значения AUC и C_max (23,5 нг·ч/мл и 7,26 нг/мл соответственно) находились в пределах приблизительно 30 % средних значений, наблюдавшихся у здоровых взрослых добровольцев после однократного приёма 30 мг (33,6 нг·ч/мл и 5,42 нг/мл). Ввиду ограниченных данных у детей не исключается потенциально более выраженная экспозиция у детей младшего возраста с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

• Лечение вторичного гиперпаратиреоза у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе. Цинакальцет может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D (МКБ-10: E21.1) (Таблетки 30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с карциномой паращитовидных желёз (МКБ-10: C75.0) (Таблетки 30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с первичным гиперпаратиреозом, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрации кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению), но её выполнение не оправдано клинически или противопоказано (МКБ-10: E21.0) (Таблетки 30 мг, 60 мг, 90 мг)

• Гиперчувствительность к цинакальцету или другим компонентам препарата.
• Гипокальциемия.

• Беременность.
• Печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени тяжести.
• Наличие факторов риска удлинения интервала QT (в том числе диагностированный врождённый синдром удлинённого интервала QT или одновременный приём препаратов, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT).
• Судорожные расстройства в анамнезе (в связи со снижением судорожного порога при гипокальциемии).
• Нарушение функции сердца (риск гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности).
• Одновременный приём любых лекарственных средств, достоверно снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови (требуется тщательный контроль кальциемии).

Беременность. Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие, а также эмбриотоксического или тератогенного действия на беременных самках крыс и кроликов. Исключение — снижение массы тела плодов у крыс при использовании токсических доз у беременных самок, а также незначительное снижение массы тела и потребления пищи у беременных крыс при использовании максимальных доз. Цинакальцет проникал через плацентарный барьер у кроликов. При беременности цинакальцет следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Лактация. До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакальцета с грудным молоком у человека. Цинакальцет выводится с грудным молоком у кормящих крыс при высоком соотношении концентрации в молоке к концентрации в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приёма препарата.

Клинические данные по влиянию цинакальцета на фертильность у человека отсутствуют. В экспериментах на животных изменений фертильности не установлено: препарат не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз, превышающих дозу препарата у человека 180 мг/сутки.

Для приёма внутрь. Таблетки необходимо принимать целиком, не разжёвывая, не разламывая и не разделяя. Препарат рекомендуется применять во время еды или вскоре после приёма пищи (биодоступность цинакальцета увеличивается при приёме с пищей).

Вторичный гиперпаратиреоз (взрослые и пожилые пациенты > 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы проводят каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг один раз в сутки, при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмоль/л), определяемая по уровню иПТГ. Определение уровня ПТГ проводится не ранее чем через 12 часов после приёма цинакальцета.

Уровень ПТГ следует определять через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы. При приёме поддерживающей дозы мониторинг уровня ПТГ проводится примерно 1 раз в 1–3 месяца. Для определения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биПТГ.

Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови

Перед приёмом первой дозы необходимо убедиться, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке находится на уровне нижней границы нормального диапазона или выше. Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг кальция, в том числе через 1 неделю после начала или коррекции дозы. После достижения поддерживающей дозы — оценка кальция приблизительно 1 раз в месяц.

При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии:

• При концентрации кальция < 8,4 мг/дл, но > 7,5 мг/дл (или наличии клинических проявлений гипокальциемии): применяют фосфат-связывающие препараты на основе кальция, витамин D и/или коррекцию концентрации кальция в диализном растворе.
• При концентрации кальция < 8,4 мг/дл, но > 7,5 мг/дл или при стойких симптомах гипокальциемии, несмотря на попытки повышения кальция: снизить дозу или отменить препарат.
• При концентрации кальция ≤ 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойких симптомах гипокальциемии и невозможности повышения дозировки витамина D: прекратить приём цинакальцета до достижения концентрации кальция 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии. Возобновление терапии производится в дозе, сниженной на одну ступень.

Переход с этелкальцетида на цинакальцет

Лечение цинакальцетом у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трёх последовательных сеансов гемодиализа с измерением уровня сывороточного кальция. Перед назначением необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений.

Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз (взрослые и пожилые пациенты > 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг два раза в сутки. Титрование дозы проводят каждые 2–4 недели, увеличивая дозу следующим образом: 30 мг 2 раза в сутки → 60 мг 2 раза в сутки → 90 мг 2 раза в сутки → 90 мг 3 или 4 раза в сутки — по мере необходимости для снижения концентрации кальция до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в клинических исследованиях, — 90 мг 4 раза в сутки.

Концентрацию кальция в сыворотке следует определять через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы. После установления поддерживающей дозы — каждые 2–3 месяца. После титрования до максимальной дозы проводится периодический мониторинг. Если клинически значимое снижение уровня кальция не достигается, следует решить вопрос о прекращении терапии.

Особые группы пациентов

Печёночная недостаточность. Коррекция начальной дозы не требуется. При печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени цинакальцет назначается с осторожностью; необходимо тщательное клиническое наблюдение в период подбора дозы и при продолжении терапии.

Дети (от 0 до 18 лет). Безопасность и эффективность не установлены. Имеющиеся данные по фармакокинетике у детей приведены в разделе 11; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (в том числе ангионевротический отёк и крапивница) — Часто* [1]

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия, снижение аппетита — Часто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Судорожные припадки+ — Часто [1]

Головокружение — Часто [1]

Парестезия — Часто [1]

Головная боль — Часто [1]

Нарушения со стороны сердца

Ухудшение течения сердечной недостаточности+ — Частота неизвестна* [1]

Удлинение интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии+ — Частота неизвестна* [1]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Часто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Часто [1]

Кашель — Часто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто [1]

Рвота — Очень часто [1]

Диспепсия — Часто [1]

Диарея — Часто [1]

Боли в животе — Часто [1]

Боли в эпигастрии — Часто [1]

Запор — Часто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные высыпания — Часто [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто [1]

Мышечные спазмы — Часто [1]

Боль в спине — Часто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Гипокальциемия+ — Часто [1]

Гиперкалиемия — Часто [1]

Снижение концентрации тестостерона+ — Часто [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Дозы, титрованные до 300 мг один раз в день, назначали взрослым пациентам на диализе без регистрации нежелательных явлений. Передозировка цинакальцетом может привести к гипокальциемии.

Лечение

В случае передозировки у пациентов следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке для своевременного выявления гипокальциемии. Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая, гемодиализ при передозировке неэффективен.

Препараты, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови (группа не найдена в справочниках) Одновременное применение с другими препаратами, достоверно снижающими концентрацию кальция, может повысить риск развития гипокальциемии. Рекомендация: тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке. Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид в связи с риском развития тяжёлой гипокальциемии.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) Одновременный приём мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в день) приводил к повышению концентрации цинакальцета примерно в 2 раза. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы цинакальцета при начале или прекращении терапии мощным ингибитором CYP3A4.

Индукторы CYP3A4 (рифампицин) Рифампицин — мощный индуктор CYP3A4, способный снизить концентрацию цинакальцета. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы цинакальцета при начале или прекращении терапии рифампицином.

Ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) Цинакальцет частично метаболизируется при участии CYP1A2. Эффект ингибиторов CYP1A2 на плазменные концентрации цинакальцета не изучался. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы при начале или прекращении одновременного приёма мощных ингибиторов CYP1A2.

Субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, что может приводить к повышению концентрации одновременно применяемых препаратов — субстратов CYP2D6. Клинически значимое взаимодействие задокументировано для дезипрамина: одновременный приём 90 мг цинакальцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина повышал уровень экспозиции дезипрамина в 3,6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6. Многократный приём цинакальцета 50 мг увеличивал AUC декстрометорфана в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6. Рекомендация: может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых субстратов CYP2D6, в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом.

Варфарин (B01AA03) Многократный пероральный приём цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII). Отсутствие аутоиндукции ферментов подтверждает, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека. Рекомендация: коррекции дозы варфарина не требуется.

Мидазолам — субстрат CYP3A4/5 (N05CD08) Одновременное применение цинакальцета 90 мг и перорального мидазолама 2 мг не влияло на фармакокинетику мидазолама. Данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса препаратов, метаболизирующихся CYP3A4/CYP3A5 (в том числе некоторых иммунодепрессантов: циклоспорин, такролимус). Рекомендация: коррекции дозы субстратов CYP3A4/CYP3A5 не требуется.

Кальция карбонат (A12AA04) Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Севеламер (V03AE02) Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Пантопразол (A02BC02) Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Контроль сывороточного кальция. У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке может также удлинять интервал QT и приводить к развитию желудочковых аритмий. Лечение цинакальцетом не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона. Концентрацию кальция в сыворотке следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы. Среди пациентов с ХБП на диализе, принимающих цинакальцет, примерно у 30 % отмечалась концентрация кальция в сыворотке менее 7,5 мг/дл хотя бы однократно.

Пациенты с ХБП, не получающие диализ. Цинакальцет не показан взрослым пациентам с ХБП, не находящимся на диализе. У таких пациентов возрастает риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрации кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии. При применении цинакальцета в рутинной практике выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, возникшие вследствие гипокальциемии. Следует соблюдать осторожность у пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT (врождённый синдром удлинённого QT, одновременный приём препаратов, удлиняющих QT).

Судороги. Значительное снижение концентрации кальция приводит к снижению судорожного порога. Необходим тщательный контроль концентрации кальция у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности. У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, возможно обусловленные снижением концентрации кальция.

Совместное применение с препаратами, снижающими кальций. Следует с осторожностью применять цинакальцет у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, достоверно снижающие концентрацию кальция. Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид: одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжёлой гипокальциемии.

Адинамическая болезнь кости. При постоянном подавлении уровня ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу препарата и/или витамина D, или прекратить терапию.

Уровень тестостерона. Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные клинического исследования показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продлённая фаза не показала дальнейшего снижения уровня свободного и общего тестостерона за 3-летний период лечения. Клиническая значимость снижения уровня сывороточного тестостерона не установлена.

Печёночная недостаточность. Поскольку концентрация цинакальцета в плазме у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2–4 раза, у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью, с тщательным мониторингом в процессе лечения.

Данные доклинической безопасности. Не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. Безопасный диапазон является достаточно узким (ограничивающий фактор — гипокальциемия у животных). Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при токсикологических и канцерогенных исследованиях на грызунах, однако не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах и не были выявлены в клинических исследованиях (проводился мониторинг в отношении образования катаракты). Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии. В исследованиях in vitro значения IC₅₀ для транспортёра серотонина и K_ATP-каналов были в 7 и 12 раз выше соответственно по сравнению с EC₅₀ для кальций-чувствительного рецептора; клиническая значимость этого феномена не известна.

У пациентов, получающих цинакальцет, регистрировались случаи головокружения и судорог, которые способны оказывать серьёзное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами. Препарат оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.