Цинакальцет - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Гипролоза низкозамещенная - 38.48 мг/76,96 мг/115,44 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,73 мг/1,46 мг/2,19 мг, магния стеарат - 0,73 мг/1,46 мг/2,19 мг

Пленочная оболочка:

Опадрай ® АМВ II белый 88А180040 - 2,0 мг/4,0 мг/6,0 мг

Состав Опадрая ® АМВ II белого 88А180040:

Поливиниловый спирт (Е1203) - 37,00 %, тальк - (Е553b) - 31,00 %, титана диоксид (Е171) - 25,00 %, глицерина монокаприлокапрат (тип 1) - 4,00 %, натрия лаурилсульфат - 3,00 %.

Описание:Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Антипаратиреоидное средство

АТХ:

H05BX01 Цинакальцет

Фармакодинамика:

Механизм действия

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелируете концентрацией цинакальцета.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые пациенты

Три клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо- контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Демографические и исходные характеристики были типичными для популяции пациентов со вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ). находящихся на диализе. Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66 % пациентов принимали витамин Э перед включением в исследование, и более 90 % принимали лекарственные препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са х Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию, и результаты были сопоставимы во всех трех исследованиях. В каждом из этих исследований первичная конечная точка (доля пациентов с уровнем иПТГ < 250 пг/мл (< 26,5 пмоль/л)) была достигнута у 41 %, 46 % и 35 % пациентов, получающих цинакальцет, в сравнении с 4 %, 7 % и 6 % пациентов, получающих плацебо. Примерно 60 % пациентов, получающих цинакальцет, достигли снижения уровня иПТГ > 30 %, и данный эффект наблюдался по всему спектру исходных уровней иПТГ. Среднее снижение сывороточных уровней Са × Р, кальция и фосфата составляло 14 %, 7 % и 8%, соответственно.

Снижение уровня ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровня маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе применения цинакальцета по сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным ГПТ, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал уровень ПТГ точно так же, как у пациентов с диагнозом ТСПН и вторичным ГПТ, находящихся на диализе. Однако для пациентов в предиализной стадии почечной недостаточностью не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с находящимися на диализе пациентами с ТСПН, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Первичный гиперпаратиреоз и карцинома паращитовидных желез

В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 - с карциномой паращитовидных желез, и 17 - с первичным ГПТ и тяжелой гиперкальциемией, у которых паратиреоктомия не дала результатов или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем - 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидных желез, и 347 дней - для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови > 1 мг/дл (> 0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л) в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У 18 из 29 пациентов (62 %) с карциномой паращитовидных желез и 15 из 17 пациентов (88 %) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови > 1 мг/дл (> 0,25 ммоль/л).

В плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 28 недель было включено 67 взрослых пациентов с первичным ГПТ, которое соответствовало критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови > 11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л) но < 12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), которым, однако, данное вмешательство не было выполнено. Начальная доза цинакльцета составляла 30 мг 2 раза в сутки и ее титровали для поддержания нормального диапазона скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови. Значительное число пациентов, принимающих цинакальцет, достигли общую концентрацию кальция в сыворотке крови < 10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке на > 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8 % по сравнению с 0 %, и 84,8 % по сравнению с 5,9 %, соответственно).

Фармакокинетика:

Всасывание

После перорального приема, максимальная концентрация (С шах) ЦИН<1Кс1ЛЫДСТс1 В плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляет примерно 20-25 %. При приеме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80 %. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдается независимо от содержания жира в пище.

При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на широкое распределение в тканях. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется в минимальном количестве в эритроцитах.

После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 ч и окончательным периодом полувыведения от 30 ч до 40 ч. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.

Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигающихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам меченой радиоизотопным методом дозы 75 мг, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном путем выведения метаболитов почками. Примерно 80 % вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15 % в кале.

Линейность/нелинейностъ

Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и С_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования от 30 - 180 мг 1 раз в день.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после приема цинакальцета концентрация ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после введения, что соответствует С_mах цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а уровень ПТГ повышается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые

В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетический профиль цинакальцета у пациентов с почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени, и пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой степени тяжести не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью, увеличивается на 33 % и 70 %. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Пол

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети

Фармакокинетику цинакальцета изучали у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и С_mах (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нгхч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30 % средних значений AUC и С_mах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема препарата 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг × час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение

Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

Доклинические исследования безопасности

Цинакальцет не оказывал тератогенного эффекта у кроликов при использовании в дозах, соответствующих 0,4 % (из расчета значений AUC) максимальной дозы препарата при применении у человека при вторичном ГПТ (180 мг/сутки). Препарат не проявлял тератогенной активности у крыс в дозах, превышающих в 4,4 раза (из расчета значений AUC) максимальную дозу препарата при применении у человека при вторичном ГПТ. Препарат не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз, превышающих дозу препарата у человека 180 мг/сутки (значения безопасного диапазона в небольшой популяции пациентов, получавших препарат в максимальной клинической дозе 360 мг/сутки, составили бы приблизительно половину приведенных выше значений).

У беременных крыс регистрировалось незначительное снижение массы тела и потребления пищи при использовании препарата в максимальной дозе. Снижение массы тела плодов также отмечалось при использовании препарата у самок в дозах, вызывающих тяжелую гипокальциемию. Было показано, что цинакальцет проникал через плацентарный барьер у кроликов.

Не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. По данным токсикологических исследований безопасный диапазон является достаточно узким, поскольку в исследованиях на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в исследованиях на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

В исследованиях in vitro значения IC₅₀ для транспортера серотонина и К_АТР каналов были в 7 и 12 раз выше, соответственно, по сравнению со значением ЕС₅₀ для кальций-чувствительного рецептора в тех же условиях эксперимента. Клиническая значимость этого феномена не известна, однако потенциальная способность цинакальцета воздействовать на эти дополнительные мишени не может быть полностью исключена.

Показания:

Вторичный ГПТ у взрослых пациентов с ТСПН, находящихся на диализе. Цинакальцет может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D (см. раздел «Фармакодинамика»);
карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз у взрослых с целью снижения выраженности гиперкальциемиии у взрослых пациентов с:

- карциномой паращитовидных желез;

- первичный ГПТ, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрации кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению), но ее выполнение не оправдано клинически или противопоказана.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата.
Гипокальциемия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Беременность

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе исследований на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела плодов у крыс при применении токсических доз у беременных самок (см. раздел «Доклинические исследования безопасности»). При беременности цинакальцета следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакальцета с грудным молоком. Цинакальцет выводится с грудным молоком кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке к концентрации в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема цинакальцета.

Фертильность:Клинические данные по влиянию цинакальцета на фертильность отсутствуют. В экспериментах на животные изменения фертильности не установлено.

Способ применения и дозы:

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65)

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в сутки), при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается целевая концентрация ПТГ в диапазаоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмоль/л), определяемая по уровню интактного иПТГ. Определение уровня ПТГ должно проводится не раньше, чем через 12 часов после приема цинакальцета. Следует придерживаться современных рекомендаций.

Уровень ПТГ следует определять через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. При приеме поддерживающей дозы, мониторинг уровня ПТГ должен проводится примерно 1 раз в 1-3 месяца. Для определения уровня ПТГ можно использовать содержания иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия цинакальцетом не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови

Перед приемом первой дозы цинакальцета необходимо убедится, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений или выше (см. раздел «Особые показания»). Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории.

Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. После достижения поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:

Скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови или наличие клинических проявлений гипокальциемии	Рекомендации
< 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но > 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л), или наличие клинических проявлений гипокальциемии	Фосфат-связывающие препараты на основе кальция, витамина D и/или коррекция концентрации кальция в диализном растворе могут применяться для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, согласно решению лечащего врача.
< 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но > 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л), или стойкие симптомы гипокальциемии, несмотря на попытки повысить концентрацию кальция в сыворотке крови	Снизить дозировку или отменить цинакальцет
< 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л), или стойкие симптомы гипокальциемии и невозможность повышения дозировки витамина D	Следует прекратить прием цинакальцета до достижения концентрации кальция в сыворотке крови 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии. Возобновление терапии цинакальцетом производится в дозе, сниженной на одну ступень.

Дети

Цинакальцет не показан для применения у детей.

Переход с этелкальцетида на цинакальцет

Переход с этелькальцетида на цинакальцет и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение цинакальцетом у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трех последовательных сеансов гемодиализа и измерением уровня сывороточного кальция. Перед назначением цинакальцета необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65)

Рекомендуемая начальная доза цинакальцета для взрослых составляет 30 мг, кратность приема: два раза в сутки. Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2-4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг два раза в сутки, 60 мг два раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг три или четыре раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема четыре раза в сутки.

Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. С того момента, когда установлена поддерживающая доза, концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2-3 месяца. После титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии цинакальцетом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Безопасность и эффективность цинакальцета у детей при лечении карциномы паращитовидных желез и первичного гиперпаратиреоза не установлены. Соответсвующие данные отсутствуют.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Цинакальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки необходимо принимать целиком, не разжевывая, не разламывая и не разделяя их.

Препарат рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные эффекты:

Резюме по профилю безопасности препарата

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно- следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо- контролируемых и несравнительных клинических исследованиях, с использованием следующей градации частоты: очень часто (>1/10); часто (>1/100 - <1/10); нечасто (>1/1000 - <1/100); редко (>1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто* - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и приема пищи: часто - анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - судорожные припадки**, головокружение, парестезии, головная боль.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна: ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QТ и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии * *.

Нарушения со стороны сосудов: часто: гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: инфекция верхних дыхательных путей, диспноэ, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - диспепсия, диарея, боль в животе, боль в эпигастрии, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, мышечный спазм, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокальциемия**, гипокалиемия, снижение концентрации тестостерона**.

* - см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».

** - см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокалъциемии

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QТ и желудочковых аритмий, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития данных нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Цинакальцет противопоказан к применению у детей. В клиническом исследовании с участием детей был зарегистрирован летальный случай у пациента с тяжелой гипокальциемией.

Передозировка:

Дозы, титрованные до 300 мг 1 раз в день, назначали взрослым пациентам, находящимся на диализе, при этом нежелательных явлений не отмечалось.

Передозировка цинакальцетом может привести к гипокальцемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция, для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая, гемодиализ при передозировке не эффективен.

Взаимодействие:

Лекарственные препараты, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови

Одновременное применение цинакальцета с другими лекарственными препаратами, которые достоверное снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид (см. раздел «Особые указания»).

Влияние других лекарственных препаратов на цинакальцет

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сут (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентрации цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы цинакальцета, если пациент, получающий цинакальцет, начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктором (например, рифампицин) этого фермента.

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета у курильщиков на 36-38 % выше, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии цинакальцетом пациент начинает или прекращает курение, или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1А2.

Кальция карбонат: одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер: одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в сут) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол: одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сут) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом Р450 2D6 (CYP2D6): цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потербоваться коррекция доз одновремнного применение лекарственных средств, в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом, преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин)

Дезипрамин: одновременный прием цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз в сут с дезипрамином в дозе 50 мг, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамина (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Декстрометорфан

Многократный прием цинакальцета в дозе 50 мг увеличивает AUC декстрометорфан при приеме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно CYP2D6), в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6.

Варфарин: многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII).

Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Мидазолам: одновременное применение цинакальцета (90 мг) и пероральное мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Фармацевтическая несовместимость. Не применимо.

Особые указания:

Сывороточный кальций

У пациентов, принимающих цинакальцет, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальцемии. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QТ и развития желудочковых аритмий (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QТ, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QТ или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QТ.

Так как цинакальцет снижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета.

Взрослые пациенты

Лечение цинакальцетом не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона.

Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, примерно 30 % пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).

Пациенты с ХПБ, не получающие диализа

Цинакальцет не показан взрослым пациентом с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрации кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Судороги

У пациентов, получавших цинакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел «Побочное действие»). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих цинакальцет, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе. Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности У пациентов с нарушениями функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Побочные действия»).

Сочетанное применение с другими лекарственным и средствами

Следует с осторожностью применять цинакальцет у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, которые, достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрация кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, получающие цинакльцет, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии.

Общие

При постоянном подавлении уровня ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если урловень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих цинакальцет, следует снизить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Уровень тестостерона

Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные клинического исследования, включавшего взрослых пациентов с ТСПН. и находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения уровня свободного и общего тестостерона у пациентов в течение 3-летнего периода лечения цинакальцетом. Клиническая значимость снижения уровня сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Поскольку концентрация цинакальцета в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2-4 раза, у таких пациентов цинакальцет следует применять с осторожностью, и во время лечения необходим тщательный мониторинг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»),

Особые меры предосторожности при утилизации

Специальные требования по утилизации отсутствуют.

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:У пациентов, получающих цинакальцет, регистрировались случаи головокружения и судорог, которые способны оказывать серьезное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Особые указания»).

Форма выпуска/дозировка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30 мг, 60 мг, 90 мг.

Упаковка:

По 14 или 28 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности с завинчивающимися крышками из полипропилена с осушителем или без него, с защитой от детей и контролем первого вскрытия или без защиты от детей и контроля первого вскрытия.

По 1 банки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-006824

Дата регистрации:2021-03-09

Дата окончания действия:2025-12-31

Владелец Регистрационного удостоверения:

АМЕДАРТ ООО Россия

Производитель:

ЭДВАНСД ФАРМА ООО Россия

Представительство:

АМЕДАРТ ООО Россия

Дата обновления информации: 2023-03-18

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Цинакальцет (Cinacalcet)