Цефтизоксим (Ceftizoxime)

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к широкому спектру бета-лактамаз (пенициллиназ и цефалоспориназ), включая бета-лактамазы I, II, III и IV типа по Richmond и ТЕМ типа, продуцируемые как грамположительными, так и грамотрицательными аэробами, а также анаэробами. Обладает широким спектром действия, который включает различные аэробные и анаэробные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, образующие и не образующие пенициллиназу; метициллин-резистентные staphylococci резистентны к цефалоспоринам, включая цефтизоксим), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, образующие и не образующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Цефтизоксим обычно неактивен в отношении большинства штаммов Enterococcus faecalis (ранее S. faecalis). Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая ампициллин-резистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii (ранее Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Анаэробы: Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. Цефтизоксим обычно активен в отношении нижеперечисленных микроорганизмов in vitro, но клиническая значимость этих данных неизвестна. Грамположительные аэробы: Corynebacterium diphtheriae. Грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Citrobacter spp., Moraxella spp., Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Providencia stuartii, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica. Анаэробы: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. (большинство штаммов Clostridium difficile резистентны), Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Propionibacterium spp., Veillonella spp.

Всасывание. Максимальная концентрация (Cmax) после внутримышечного введения (в/м) в дозах 0,5 и 1 г — 13,7 и 39 мкг/мл соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 1 ч. Cmax после внутривенного введения (в/в) в дозах 2 и 3 г — 110,9 и 174 мкг/мл соответственно, Tmax — 10 мин.

Распределение. Связь с белками крови — 30 %. Терапевтические концентрации достигаются в различных жидкостях и тканях организма: желчь, плевральная, перитонеальная, асцитическая и другие жидкости, кости, желчный пузырь, сердце, предстательная железа, матка; накапливается в слюне, желчи и спинномозговой жидкости. В небольших количествах проникает в грудное молоко.

Биотрансформация. Не подвергается метаболизму.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) после в/м и в/в введения — 1,7 ч. Выводится почками в неизменённом виде, создавая высокие концентрации в моче: через 2 ч после в/в введения в моче достигается концентрация более 6 мг/мл.

• Инфекции нижних дыхательных путей (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Инфекции мочевыводящих путей (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Гонорея (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Интраабдоминальные инфекции (исключая инфекции, вызванные энтерококками) (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Септицемия (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Инфекции кожи и подкожных тканей (исключая инфекции, вызванные энтерококками) (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Инфекции костей и суставов (исключая инфекции, вызванные энтерококками) (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)
• Менингит (Порошок для приготовления раствора для в/м и в/в введения)

• Повышенная чувствительность к цефтизоксиму, а также к другим цефалоспоринам.
• Тяжёлые реакции гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы, карбапенемы) в анамнезе.
• Детский возраст до 6 месяцев.

• Почечная недостаточность.
• Печёночная недостаточность.
• Пожилой возраст.
• Желудочно-кишечные заболевания в анамнезе, особенно колит, псевдомембранозный колит, связанный с применением антибактериальных лекарственных средств.
• Нетяжёлые реакции гиперчувствительности к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы, карбапенемы) в анамнезе.

Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований цефтизоксима у беременных женщин не проводилось. Во время беременности препарат следует применять только в случаях явной необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Терапия в таких случаях должна проводиться под наблюдением врача.

Лактация. Цефтизоксим выделяется в грудное молоко в низких концентрациях. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у кормящих матерей. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания рекомендуется приостановить грудное вскармливание.

Данные о влиянии цефтизоксима на фертильность в доступных источниках не приведены.

Внутримышечно (в/м), внутривенно (в/в) струйно (в течение 3–5 минут) или капельно. В/в путь введения предпочтителен у пациентов с бактериальной септицемией, ограниченным паренхимальным абсцессом (в частности интраабдоминальный абсцесс), перитонитом или другими тяжёлыми или жизнеугрожающими инфекциями. Доза препарата, путь введения должны определяться в зависимости от состояния пациента, тяжести течения инфекции и чувствительности микроорганизма.

Порошок для приготовления раствора для внутримышечного и внутривенного введения (взрослые): Обычно доза препарата у взрослых составляет 1–2 г каждые 8–12 ч.

• При неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей — 500 мг каждые 12 ч в/в или в/м.
• При инфекциях других локализаций — 1 г каждые 8–12 ч в/в или в/м.
• Тяжёлые или рефрактерные инфекции — 1 г каждые 8 ч или 2 г каждые 8–12 ч в/в или в/м. При необходимости введения 2 г в/м доза должна быть разделена и введена отдельно в разные крупные мышцы.
• Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза — 2 г каждые 8 ч в/в. В случае, если в качестве возбудителя подозревается C. trachomatis, необходимо дополнительно ввести антибиотики, эффективные в отношении C. trachomatis, поскольку цефтизоксим неактивен в отношении данного возбудителя.
• Жизнеугрожающие инфекции — 3–4 г каждые 8 ч в/в. Имеется опыт введения доз до 2 г каждые 4 ч.
• Для лечения неосложнённой гонореи — 1 г в/м однократно.

При лечении инфекций, вызванных P. aeruginosa, доза должна быть увеличена, поскольку многие штаммы P. aeruginosa являются умеренно чувствительными к цефтизоксиму. Если ответ на лечение не наступает в течение ближайшего времени, необходимо начать другую терапию. При нормальной функции почек дозы от 2 до 12 г в/в могут вводиться ежедневно, при бактериальной септицемии в/в введение в дозе 6–12 г/сут обычно проводят в течение нескольких дней, после чего дозу постепенно снижают в соответствии с клиническим ответом и лабораторными показателями.

Порошок для приготовления раствора для внутримышечного и внутривенного введения (дети старше 6 месяцев): 50 мг/кг/сут каждые 6–8 ч. При необходимости доза может быть увеличена до общей суточной дозы 200 мг/кг, но не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу у взрослых при лечении тяжёлых инфекций.

Коррекция дозы при нарушении функции почек: После начальной дозы 500 мг или 1 г в/в или в/м необходимо снижение дозы в соответствии с клиренсом креатинина (КК):

У пациентов, находящихся на гемодиализе, нет необходимости в введении дополнительной дозы, однако введение препарата следует проводить (согласно таблице выше) в конце сеанса гемодиализа.

Правила приготовления растворов. Для внутримышечного введения содержимое флакона (1 г) растворяют в 3 мл стерильной воды для инъекций. При необходимости введения 2 г в/м доза должна быть разделена и введена отдельно в разные крупные мышцы. Для внутривенного струйного введения содержимое флакона (1 г) растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; продолжительность введения — 3–5 минут. Для внутривенного капельного введения предварительно восстановленный раствор далее разводят в 50–100 мл одного из следующих растворов: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % или 10 % раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций; 5 % раствор декстрозы и 0,9 %, 0,45 % или 0,2 % раствор натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера для инъекций; раствор Рингера лактат для инъекций; 5 % раствор натрия гидрокарбоната для инъекций.

Перед введением раствор препарата следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц. При обнаружении твёрдых частиц раствор препарата не следует использовать. После разведения препарат можно хранить при комнатной температуре в течение 7 ч, в холодильнике — 48 ч. Восстановленный раствор может приобретать желтоватую окраску, что не влияет на его активность.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия — Нечасто

Реакции, подобные сывороточной болезни (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Онемение — Нечасто

Судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Зуд — Часто

Синдром Стивенса-Джонсона (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Мультиформная эритема (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Транзиторная эозинофилия — Часто

Тромбоцитоз — Часто

Ложноположительная проба Кумбса — Часто

Анемия (включая гемолитическую) — Нечасто

Лейкопения — Нечасто

Нейтропения — Нечасто

Тромбоцитопения — Нечасто

Апластическая анемия (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Кровотечение (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Удлинение протромбинового времени (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Панцитопения (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Агранулоцитоз (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Инфекции и инвазии

Вагинит — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Рвота — Нечасто

Псевдомембранозный колит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ — Часто

Повышение билирубина в крови — Нечасто

Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Транзиторное повышение в крови азота мочевины и креатинина — Нечасто

Токсическая нефропатия (эффект класса цефалоспоринов) — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Жжение (в месте введения) — Нечасто

Воспаление подкожной клетчатки (в месте введения) — Нечасто

Флебит (при в/в введении) — Нечасто

Боль (в месте введения) — Нечасто

Уплотнение (в месте введения) — Нечасто

Болезненность при надавливании (в месте введения) — Нечасто

Парестезия — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Транзиторное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) у детей с 6 месяцев (возможно связано с в/м введением) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения).

Случаев передозировки до настоящего времени не зарегистрировано.

Цефалоспорины и аминогликозиды

При одновременном применении с другими цефалоспоринами и аминогликозидами повышается риск нефротоксического действия.

Фармацевтическая несовместимость

Фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами: для восстановления препарата необходимо использовать только растворители, перечисленные в разделе «Способ применения и дозы».

Перед началом терапии цефтизоксимом необходимо собрать подробный аллергологический анамнез, чтобы установить, наблюдались ли у пациента реакции гиперчувствительности к цефтизоксиму, другим цефалоспоринам, бета-лактамным антибиотикам или другим лекарственным препаратам. Применение препарата противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к цефалоспоринам в анамнезе; также препарат противопоказан пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы, карбапенемы) в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность при применении цефтизоксима у пациентов с нетяжёлыми реакциями гиперчувствительности к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы, карбапенемы) в анамнезе. Следует с особой осторожностью применять препарат у пациентов, в анамнезе которых имеются указания на повышенную чувствительность к пенициллинам, поскольку известна перекрёстная гиперчувствительность среди бета-лактамных антибиотиков, которая может возникнуть у 10 % пациентов с аллергией на пенициллин. Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности к цефтизоксиму, то применение препарата должно быть прекращено. Серьёзные острые реакции гиперчувствительности могут потребовать применения эпинефрина и других экстренных мер, включая кислород, в/в растворы, в/в антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, прессорные амины и обеспечение проходимости дыхательных путей по клиническим показаниям.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, включая цефтизоксим, сообщалось о псевдомембранозном колите, степень тяжести которого может варьировать от лёгкой до опасной для жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения антибактериальных препаратов. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную микрофлору толстой кишки и может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый C. difficile, является основной причиной антибиотико-ассоциированного колита. При подозрении или подтверждении псевдомембранозного колита следует немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение, в том числе антибиотикотерапию в отношении C. difficile. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Как и другие цефалоспорины, цефтизоксим неактивен в отношении Chlamydia trachomatis, поэтому в случае лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, когда в качестве одного из возбудителей подозревается Chlamydia trachomatis, необходимо добавить антибиотики, активные в отношении данного возбудителя.

В период лечения необходимо периодически осуществлять контроль функции почек. До начала лечения цефтизоксимом необходимо провести лабораторное исследование для установления вида возбудителя и его чувствительности; лечение цефтизоксимом может быть начато до получения результатов этих исследований, однако в последующем должно быть скорректировано в соответствии с полученными результатами. Назначение цефтизоксима при отсутствии доказанной или потенциальной бактериальной инфекции или профилактических показаний вряд ли принесёт пользу пациенту и увеличит риск развития бактерий, устойчивых к препарату. В случае тяжёлых инфекций цефтизоксим может применяться в комбинации с аминогликозидами.

Как и все антибиотики широкого спектра действия, цефтизоксим следует с осторожностью назначать пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, особенно колитом.

Как и в случае с любым антибиотиком, длительное применение препарата может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом, в случае возникновения суперинфекции следует принять соответствующие меры.

Применение цефалоспоринов может быть связано со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с почечной или печёночной недостаточностью или плохим пищевым статусом, а также пациенты, получающие длительный курс противомикробной терапии, и пациенты, ранее стабилизированные на антикоагулянтной терапии. У пациентов из группы риска следует контролировать протромбиновое время и назначать экзогенный витамин К по показаниям.

Нейротоксичность. Сообщалось о случаях развития нейротоксичности, связанной с лечением цефалоспоринами. Симптомы включают энцефалопатию, судороги и/или миоклонус. Факторы риска включают пожилой возраст, почечную недостаточность, заболевания центральной нервной системы и внутривенное введение. При появлении симптомов нейротоксичности следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Безопасность и эффективность цефтизоксима у детей с рождения до 6 месяцев не установлены.

Клинические исследования цефтизоксима не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от более молодых субъектов. Другие сообщения об опыте клинического применения не выявили различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом выбор дозы для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или приём других лекарственных препаратов.

Препарат содержит 60,1 мг (2,6 ммоль) натрия на 1 флакон (в составе действующего вещества — цефтизоксима натрия). Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось.