Зофеноприл (Zofenopril)

Зофеноприл — гипотензивное средство из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Зофеноприл является пролекарством; в результате гидролиза тиоэфирной связи образуется активное соединение, содержащее свободную сульфгидрильную группу, — зофеноприлат. Механизм действия зофеноприлата при артериальной гипертензии и остром инфаркте миокарда связан главным образом с супрессией циркулирующей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также с повышением активности калликреин-кининовой системы. Подавление отрицательной обратной связи ангиотензина II в отношении секреции ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Активность АПФ в плазме крови в течение 24 часов после однократного приема внутрь зофеноприла в дозе 30 мг и 60 мг подавляется на 53,4 % и 74,4 % соответственно. Результатом ингибирования АПФ является снижение образования ангиотензина II из ангиотензина I в плазме крови, которое приводит к уменьшению прямого сосудосуживающего действия ангиотензина II и снижению секреции альдостерона. В результате ингибирования АПФ также повышается активность циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы, которая содействует периферической вазодилатации путем активации простагландиновой системы. У пациентов с артериальной гипертензией применение зофеноприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя» приблизительно в одинаковой степени, без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. Антигипертензивный эффект зофеноприлата более выражен при высокой активности ренина плазмы крови, чем при нормальной или сниженной. Стабильный антигипертензивный эффект достигается при длительной терапии зофеноприлом: у некоторых пациентов для достижения оптимального снижения АД требуется несколько недель непрерывной терапии. Резкая отмена терапии не приводила к быстрому повышению АД. Клинический эффект применения зофеноприла в ранний период острого инфаркта миокарда может быть ассоциирован со многими факторами, такими как снижение уровня ангиотензина II в плазме крови (что ограничивает процесс ремоделирования желудочков, отрицательно влияющий на прогноз у пациентов с острым инфарктом миокарда) и повышение концентрации сосудорасширяющих веществ простагландин-кининовой системы в плазме крови и тканях. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1556 пациентов, перенесших острый передний инфаркт миокарда и не получавших тромболитическую терапию, частота первичной комбинированной конечной точки (развитие тяжелой сердечной недостаточности и/или смерти в течение 6 недель) была ниже в группе зофеноприла (7,1 %), чем в группе плацебо (10,6 %). В течение одного года выживаемость в группе зофеноприла была выше, чем в группе плацебо.

Всасывание. После приема внутрь зофеноприл быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. В организме зофеноприл подвергается почти полному превращению в зофеноприлат, обладающий выраженной фармакологической активностью. Максимальная концентрация (Cmax) зофеноприлата в плазме крови достигается через 1,5 часа после приема внутрь однократной дозы. Фармакокинетика однократно принятой дозы зофеноприла является линейной в интервале 10–80 мг. После приема зофеноприла в суточной дозе 15–60 мг в течение 3 недель кумуляции не происходит. Одновременный прием пищи снижает скорость, но не полноту всасывания зофеноприла; площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) зофеноприлата до и после приема пищи почти идентична.

Распределение. Приблизительно 88 % зофеноприла связывается с белками плазмы крови. Объем распределения (Vd) в стадии насыщения составляет 96 л.

Биотрансформация. Зофеноприл является пролекарством. Основным метаболитом является зофеноприлат (22 %), метаболизирующийся различными путями, включая конъюгацию с глюкуроновой кислотой (17 %), циклизацию и конъюгацию с глюкуроновой кислотой (13 %), конъюгацию с цистеином (9 %) и S-метилирование тиоловой группы (8 %).

Элиминация. После приема внутрь зофеноприл выводится почками (69 %) и через кишечник (26 %). Период полувыведения (T1/2) зофеноприлата составляет 5,5 часов, общий клиренс — 1300 мл/мин.

Особые группы пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина > 45 и < 90 мл/мин) зофеноприл выводится с той же скоростью, что и у здоровых добровольцев. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени (клиренс креатинина 7–44 мл/мин) скорость выведения снижена приблизительно до 50 %, поэтому назначают половину рекомендуемой начальной дозы. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, скорость выведения снижена до 25 % от нормальных показателей, поэтому назначают одну четвертую от рекомендуемой начальной дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) значения Cmax и времени достижения максимальной концентрации зофеноприлата были сходны со здоровыми добровольцами, однако значения AUC у пациентов с циррозом печени были в два раза выше; таким пациентам назначают половину рекомендуемой начальной дозы. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) отсутствуют, применение зофеноприла у них противопоказано.

• Артериальная гипертензия легкой и средней (1–2) степени тяжести (Таблетки 7,5 мг и 30 мг)
• Острый инфаркт миокарда (начиная с первых 24 часов) у пациентов со стабильными показателями гемодинамики и не получавших тромболитическую терапию, в том числе у пациентов с признаками и симптомами сердечной недостаточности (Таблетки 7,5 мг и 30 мг)

• Гиперчувствительность к зофеноприлу или другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
• Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ.
• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью).
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки (риск развития почечной недостаточности).
• Состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует).
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Применение у женщин детородного возраста, не применяющих эффективную контрацепцию.
• Одновременное проведение диализа с использованием полиакрилонитрильных мембран с высокой пропускной способностью (например, AN69®) или плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-аферез).
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил, — сакубитрил/валсартан) и применение ранее 36 часов после применения последней дозы препарата сакубитрил/валсартан (высокий риск развития ангионевротического отека).

• Артериальная гипотензия.
• Реноваскулярная гипертензия, односторонний стеноз почечной артерии.
• Ангионевротический отек в анамнезе.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд — Пью).
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA.
• Цереброваскулярные заболевания.
• Аортальный стеноз, митральный стеноз, нарушение оттока крови из левого желудочка, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Сахарный диабет.
• Псориаз.
• Системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия).
• Гиперкалиемия.
• Пожилой возраст.
• Одновременное проведение десенсибилизирующей терапии.
• При хирургических вмешательствах/общей анестезии.
• Состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и рвоте).
• При одновременном применении с антагонистами рецепторов ангиотензина II или с алискирен-содержащими препаратами.
• Применение у пациентов негроидной расы.
• Отягощенный аллергологический анамнез.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида или комбинация указанных факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза).
• Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли.
• Одновременное применение с препаратами лития.

Беременность. Применение зофеноприла во время беременности противопоказано. При планировании или диагностировании беременности терапию следует отменить и назначить гипотензивные препараты другой группы с подтвержденным профилем безопасности для применения у беременных. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может быть связано с проявлением фетотоксичности (ухудшение функции почек плода, маловодие, замедление оссификации костей черепа плода), а у новорожденных — с почечной недостаточностью, артериальной гипотензией и гиперкалиемией. За новорожденными, чьи матери принимали зофеноприл во время беременности, необходимо тщательное наблюдение на предмет возможного развития указанных симптомов. В случае применения ингибиторов АПФ во время беременности необходимо тщательное наблюдение за состоянием функции почек плода, а также костей черепа с помощью ультразвукового исследования.

Лактация. Информация о применении зофеноприла во время грудного вскармливания отсутствует, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии зофеноприла на фертильность человека в инструкциях-источниках не представлены.

Внутрь. Таблетки принимают вне зависимости от времени приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Доза должна быть подобрана индивидуально.

Артериальная гипертензия (взрослые): начальная доза составляет 15 мг зофеноприла кальция 1 раз в сутки. Необходимость увеличения дозы определяется путем измерения АД непосредственно перед приемом следующей дозы; дозу рекомендуется увеличивать с интервалом в 4 недели. Обычная поддерживающая доза составляет 30 мг зофеноприла кальция 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 60 мг зофеноприла кальция, принимаемых однократно или разделенных на два приема.

Пациенты, принимающие диуретики: за 2–3 дня до начала терапии необходимо временно отменить диуретики и начинать лечение с 15 мг зофеноприла кальция 1 раз в сутки. Если применение диуретиков отменить невозможно, терапию начинают с 7,5 мг зофеноприла кальция в сутки.

Острый инфаркт миокарда (в составе комбинированной терапии, взрослые): лечение начинают в течение первых 24 часов после появления первых симптомов и продолжают 6 недель по схеме: 1-й и 2-й день — 7,5 мг зофеноприла кальция каждые 12 часов; 3-й и 4-й день — 15 мг каждые 12 часов; с 5-го дня и далее — 30 мг каждые 12 часов. При низком систолическом АД (≤ 120 мм рт. ст.) в течение первых трех суток дозу увеличивать не следует. При развитии тяжелой артериальной гипотензии (САД < 90 мм рт. ст. при двух последовательных измерениях с промежутком не менее часа) применение следует прекратить. Одновременно применяется стандартное лечение острого инфаркта миокарда (нитраты, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторы).

Пациенты пожилого возраста: при клиренсе креатинина > 45 мл/мин коррекции дозы не требуется; при клиренсе креатинина < 45 мл/мин рекомендуется половина от дозы, рекомендуемой пациентам без почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции почек: при клиренсе креатинина > 45 мл/мин коррекции дозы не требуется; при клиренсе креатинина < 45 мл/мин применяют половину дозы; для пациентов на гемодиализе — одну четвертую от дозы, рекомендуемой пациентам без почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени: при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) начальная доза составляет половину от дозы, рекомендуемой пациентам без печеночной недостаточности; при тяжелой печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) применение противопоказано.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) — Частота неизвестна

Снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Очень редко

Психические нарушения

Депрессия, лабильность настроения, расстройства сна, спутанность сознания — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Часто

Парестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия), нарушения равновесия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушение ритма сердца, стенокардия, острый инфаркт миокарда — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к лицу — Редко

Выраженное снижение АД на начальной стадии терапии и при увеличении дозы (могут сопровождаться головокружением, слабостью, нарушением зрения, изредка обмороком) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Одышка, синусит, ринит, глоссит, бронхит, бронхоспазм — Редко

Ангионевротический отек с вовлечением лица и орофарингеальной зоны, в том числе с фатальной обструкцией дыхательных путей — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Часто

Интестинальный ангионевротический отек — Очень редко

Боль в животе, диарея, запор, сухость во рту, панкреатит, кишечная непроходимость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха, гепатит — Частота неизвестна

Повышение активности «печеночных» ферментов, увеличение концентрации билирубина в плазме крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Ангионевротический отек, гипергидроз — Редко

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности (кожный зуд, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобные высыпания, алопеция) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные судороги — Нечасто

Миалгия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение мочеиспускания — Редко

Нарушение функции почек, прогрессирование почечной недостаточности, острая почечная недостаточность, увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто

Астения — Нечасто

Периферические отеки, боль в грудной клетке — Очень редко

Классификация частот: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. Выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность.

Лечение. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача, предпочтительно в отделении интенсивной терапии; показан постоянный мониторинг содержания электролитов и креатинина в плазме крови. Тактика зависит от выраженности и тяжести преобладающих симптомов. В случае недавнего приема препарата показаны промывание желудка, назначение адсорбентов и прием внутрь раствора натрия сульфата; в более тяжелых случаях пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем и проводят мероприятия для стабилизации АД: внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида или плазмозаменителей, при необходимости — гемодиализ (следует избегать использования полиакрилонитрильных мембран с высокой пропускной способностью). При устойчивой брадикардии или выраженных вагусных реакциях показано применение атропина; при неэффективности терапии рассматривают вопрос о постановке электрокардиостимулятора.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (сакубитрил, рацекадотрил)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), повышает риск развития ангионевротического отека и противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил, и наоборот.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), калийсодержащие пищевые добавки и соли или препараты калия могут приводить к значительному повышению содержания калия в плазме крови. Осторожность требуется и при совместном применении с триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол). Одновременное применение не рекомендуется; при необходимости — с осторожностью и при регулярном контроле содержания калия в плазме крови.

Ингибиторы АПФ, АРА II или алискирен (двойная блокада РААС)

Двойная блокада РААС ассоциирована с более высокой частотой артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек. Одновременное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Диуретики (тиазидные или петлевые)

Предшествующее лечение диуретиками может привести к снижению объема циркулирующей крови и способствовать развитию обезвоживания и артериальной гипотензии на начальной стадии терапии. Требуется осторожность; антигипертензивный эффект можно уменьшить отменой диуретиков, увеличением потребления жидкости или поваренной соли либо началом терапии с более низких доз.

Общие анестетики

Ингибиторы АПФ могут усиливать антигипертензивный эффект некоторых общих анестетиков.

Наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, нейролептики, антипсихотические средства, барбитураты

При одновременном применении может развиться ортостатическая гипотензия.

Другие антигипертензивные средства (бета-адреноблокаторы, альфа-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты)

При одновременном применении антигипертензивный эффект может потенцироваться. Требуется осторожность при совместном применении с нитроглицерином, другими нитратами и/или иными вазодилататорами.

Циклоспорин

Одновременное применение с циклоспорином может вызвать гиперкалиемию; рекомендуется регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Гепарин

Одновременное применение с гепарином может вызвать гиперкалиемию; рекомендуется регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Аллопуринол, цитостатики или иммуносупрессивные средства, системные глюкокортикостероиды, прокаинамид

При одновременном применении с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками или иммунодепрессантами повышается риск реакций гиперчувствительности и лейкопении; при совместном применении с глюкокортикостероидами повышается риск лейкопении.

Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины)

В редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь; может потребоваться уменьшение их дозы.

Препараты лития

Одновременное применение не рекомендуется из-за риска развития литиевой интоксикации; при применении данной комбинации необходим регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Препараты золота (натрия ауротиомалат)

Возможно развитие «нитритоидных» реакций (приливы крови к лицу, тошнота, головокружение, артериальная гипотензия) после инъекционного введения препаратов золота; следует соблюдать осторожность.

Циметидин

Циметидин может усиливать антигипертензивный эффект зофеноприла.

Нестероидные противовоспалительные препараты (включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥ 3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта, повышение содержания калия в плазме крови на фоне снижения функции почек, в редких случаях — острая почечная недостаточность (преимущественно у пациентов с нарушенной функцией почек, пожилых или обезвоженных).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антациды

При одновременном применении возможно уменьшение биодоступности ингибиторов АПФ.

Средства, повышающие риск ангионевротического отека (ингибиторы mTOR, глиптины (ингибиторы ДПП-IV), рацекадотрил, эстрамустин, тканевые активаторы плазминогена)

При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития ангионевротического отека; применение следует начинать с осторожностью.

Симптоматическая артериальная гипотензия. Возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, особенно у пациентов с тяжелой ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса (терапия диуретиками, диета с ограничением соли, диарея, рвота, гемодиализ) и при тяжелой ренинзависимой артериальной гипертензии. У пациентов группы риска лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, предпочтительно в стационаре, с более низких доз с осторожной титрацией.

Артериальная гипотензия у пациентов с острым инфарктом миокарда. При наличии риска тяжелых гемодинамических нарушений (систолическое АД < 100 мм рт. ст. или кардиогенный шок) терапию начинать не следует. При персистирующей артериальной гипотензии (систолическое АД < 90 мм рт. ст. более одного часа) применение следует прекратить.

Нарушение функции почек и реноваскулярная гипертензия. При применении у пациентов с реноваскулярной гипертензией и/или двусторонним стенозом почечных артерий повышен риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У пациентов с почечной недостаточностью терапию начинают с меньших доз с тщательным контролем функции почек. Рекомендуется регулярный контроль функции почек в первые недели терапии.

Печеночная недостаточность. Редко при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий вплоть до фульминантного некроза печени. При появлении желтухи и/или выраженного повышения активности «печеночных» ферментов терапию следует прекратить и обеспечить медицинское наблюдение.

Калий плазмы крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов со сниженной функцией почек или принимающих препараты калия, калийсберегающие диуретики, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, антагонисты альдостерона или рецепторов ангиотензина. Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови и функции почек.

Нейтропения/агранулоцитоз. На фоне терапии могут развиться нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, особенно у пациентов с нарушением функции почек, системными заболеваниями соединительной ткани, при иммуносупрессивной терапии или одновременном применении аллопуринола/прокаинамида. Рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов; при нейтропении (нейтрофилов менее 1000/мм³) препарат отменяют.

Ангионевротический отек. Возможен ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, а также интестинальный ангионевротический отек. При его развитии лечение немедленно прекращают, обеспечивают медицинское наблюдение; при отеке гортани/языка проводят экстренные мероприятия для обеспечения проходимости дыхательных путей (подкожное или медленное внутривенное введение адреналина). У пациентов негроидной расы риск выше.

Сахарный диабет. У пациентов, применяющих гипогликемические средства и/или инсулин, необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови в течение первого месяца лечения.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия. При обширных хирургических вмешательствах с общей анестезией возможна артериальная гипотензия; необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении препарата и контролировать объем циркулирующей крови.

Анафилактоидные и анафилактические реакции. При проведении ЛПНП-афереза, гемодиализа с использованием полиакрилонитрильных мембран высокой пропускной способности (AN69®) и десенсибилизирующей терапии (яд перепончатокрылых, укусы насекомых) возможны угрожающие жизни анафилактоидные/анафилактические реакции; требуется временная замена или отмена ингибиторов АПФ.

Кашель. При лечении ингибиторами АПФ возможен непродуктивный кашель, прекращающийся после отмены препарата; его следует учитывать при дифференциальной диагностике.

Протеинурия, первичный гиперальдостеронизм, аортальный/митральный стеноз, псориаз. Возможна протеинурия, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение не рекомендуется. С осторожностью применяют у пациентов со стенозом аортального или митрального клапанов, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией и псориазом.

Двойная блокада РААС и сакубитрил. Одновременное применение с препаратами сакубитрил/валсартан противопоказано; интервал между их применением должен составлять не менее 36 часов. Одновременное применение с ингибиторами mTOR, глиптинами и рацекадотрилом повышает риск ангионевротического отека и требует осторожности.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами, занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как возможно развитие сонливости, повышенной утомляемости и головокружения.