Зипрасидон (Ziprasidone)

Зипрасидон обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам типа 2 (D2) и существенно более высоким сродством к серотониновым рецепторам типа 2A (5HT2A). По результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 часов после однократного приема 40 мг препарата блокада серотониновых рецепторов типа 2A составляла более 80 %, а рецепторов D2 – более 50 %. Зипрасидон также взаимодействует с серотониновыми рецепторами 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A, причем его сродство к этим рецепторам равно его сродству к рецептору D2 или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Зипрасидон демонстрирует умеренное сродство к гистаминовым рецепторам H(1) и альфа(1)-адренорецепторам. Зипрасидон демонстрирует незначительное сродство к мускариновым рецепторам M(1). [1, 2]

Показано, что зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов типа 2A (5HT2A), так и дофаминовых рецепторов типа 2 (D2). Предполагается, что терапевтический эффект препарата частично опосредован этим комбинированным антагонистическим действием. Зипрасидон также является мощным антагонистом рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецептора 5HT1A и ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина нейронами. [1, 2]

В ходе 52-недельного клинического исследования была продемонстрирована эффективность применения зипрасидона в качестве средства поддерживающей терапии у пациентов с шизофренией, ответивших на стартовую терапию препаратом; было продемонстрировано улучшение как продуктивной, так и негативной симптоматики, зависимости между дозой и эффектом выявлено не было. [1]

При внутримышечном введении наблюдается дозозависимое снижение психомоторного возбуждения: после дозы 10 мг терапевтическое действие регистрировалось через 15 минут и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 2 часов), а после введения дозы 20 мг – регистрировалось через 30 минут и сохранялось в течение 4 часов. [2]

В крупном пострегистрационном наблюдательном (1 год) рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с шизофренией не было выявлено различий в уровне общей смертности, не связанной с суицидом, между группами зипрасидона и оланзапина, а также по смертности от всех причин, смертности в результате суицида и смертности в результате внезапной сердечной смерти, хотя в группе зипрасидона наблюдалась статистически недостоверно более высокая смертность от сердечно-сосудистых причин и статистически значимо более высокая частота госпитализаций по любой причине (преимущественно психиатрических). [1, 2]

Эффективность применения зипрасидона у взрослых пациентов с манией при биполярном расстройстве была показана в двух двойных слепых плацебо-контролируемых 3-недельных исследованиях и в одном двойном слепом 12-недельном исследовании (сравнение с галоперидолом и плацебо) у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа с острыми смешанными или маниакальными эпизодами. [1]

Профиль безопасности зипрасидона также оценивался в клинических исследованиях с участием 237 пациентов детского возраста (10–17 лет) с биполярным расстройством; в постмаркетинговом исследовании у детей и подростков зипрасидон превосходил плацебо по изменению общего балла Y-MRS. Значимых изменений массы тела, уровня глюкозы натощак, общего холестерина, ЛПНП или триглицеридов между группами зипрасидона и плацебо не выявлено. [1]

Всасывание. После перорального приема нескольких доз зипрасидона с пищей пиковые концентрации в сыворотке крови обычно наблюдались через 6–8 часов после получения дозы. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме с пищей составляет 60 %; в присутствии пищи биодоступность зипрасидона повышается до 100 %, поэтому рекомендовано принимать зипрасидон вместе с пищей. У пациентов, принимающих препарат с пищей, зипрасидон демонстрирует линейную кинетику в терапевтическом диапазоне доз 40–80 мг два раза в сутки. [1]

Биодоступность зипрасидона при внутримышечном введении составляет 100 %. После однократного внутримышечного введения сывороточная концентрация достигает максимума примерно через 30–60 минут. Содержание препарата в системном кровотоке увеличивается пропорционально повышению дозы, и после 3-дневного внутримышечного применения эффект кумуляции выражен мало. [2]

Распределение. Объем распределения при пероральном приеме составляет приблизительно 1,1 л/кг [1], при внутримышечном введении – около 1,5 л/кг [2]. Зипрасидон более чем на 99 % связывается с белками сыворотки крови. [1, 2]

Биотрансформация. Зипрасидон экстенсивно метаболизируется после перорального приема, лишь небольшое количество выводится с мочой (< 1 %) или с калом (< 4 %) в неизмененном виде. Клиренс зипрасидона протекает посредством преимущественно трех метаболических путей, в которых образуется четыре основных циркулирующих метаболита: сульфоксид бензизотиазолпиперазина (БИТП), сульфон БИТП, сульфоксид зипрасидона и S-метилдигидрозипрасидон. Доля зипрасидона в неизменном виде составляет около 44 % от общего содержания вещества и его метаболитов в сыворотке крови. [1, 2]

Зипрасидон главным образом метаболизируется двумя путями: восстановление и метилирование с образованием S-метилдигидрозипрасидона (около двух третей метаболизма) и окислительный метаболизм (оставшаяся треть). Первый этап образования S-метилдигидрозипрасидона опосредован главным образом химическим восстановлением за счет глутатиона, а также ферментативным восстановлением за счет альдегидоксидазы; второй этап – метилирование тиолметилтрансферазой. CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома P450, который катализирует окислительный метаболизм зипрасидона, с возможным несущественным участием CYP1A2. [1, 2]

Элиминация. Средний конечный период полувыведения зипрасидона после перорального приема составляет 6,6 часа, равновесная концентрация достигается в течение 1–3 дней; среднее значение клиренса при внутривенном введении составляет 5 мл/мин/кг [1]. После однократного внутримышечного введения средний терминальный период полувыведения составляет 2–5 часов, средний клиренс при внутривенном введении – 7,5 мл/мин/кг [2]. Примерно 20 % дозы выводится с мочой и примерно 66 % – с калом. [1, 2] S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом через кишечник, преимущественно путем экскреции с желчью, при незначительном участии метаболизма CYP3A4; элиминация зипрасидона сульфоксида осуществляется путем почечной экскреции и вторичного метаболизма CYP3A4. [1, 2]

Особые группы. Фармакокинетический скрининг не выявил существенных различий в фармакокинетике у курящих и некурящих пациентов, а также по возрастному или половому признаку. [1, 2]

Пациенты с нарушением функции почек. При приеме зипрасидона пациентами с различной степенью почечной недостаточности не наблюдалось прогрессивного повышения воздействия зипрасидона: уровень воздействия у пациентов с легким, умеренным и тяжелым (диализ) нарушением функции почек составлял 146 %, 87 % и 75 % от уровня воздействия у здоровых пациентов соответственно. [1, 2]

Пациенты с нарушением функции печени.При нарушении функции печени (циррозе, классы А или В по шкале Чайлда-Пью) от легкой до умеренной степени концентрации зипрасидона в сыворотке крови после перорального приема были на 30 % выше, а конечный период полувыведения – приблизительно на 2 часа длиннее, чем у здоровых пациентов. [1, 2]

Дети. Фармакокинетика зипрасидона у пациентов детского возраста от 10 до 17 лет была аналогичной фармакокинетике у взрослых после корректировки дозы по массе тела. [1, 2]

• Гиперчувствительность к зипрасидону [1, 2]
• Установленное удлинение интервала QT, врожденный синдром удлиненного интервала QT [1, 2]
• Недавно перенесенный острый инфаркт миокарда [1, 2]
• Декомпенсированная сердечная недостаточность [1, 2]
• Аритмии, при лечении которых используются антиаритмические препараты класса IA и III [1, 2]
• Сопутствующая терапия препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол, цизаприд) [1, 2]
• Зипрасидон не показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов умеренной степени тяжести при биполярном расстройстве у пациентов младше 10 лет [1]; детский возраст до 18 лет и возраст старше 65 лет (эффективность и безопасность внутримышечной формы у пациентов данных возрастных групп не установлены) [2]
• Пациенты с психозом, обусловленным деменцией [2]
• Период грудного вскармливания [2]

• Тяжелая печеночная недостаточность [1, 2]
• Судороги в анамнезе [1, 2]
• Сахарный диабет [1, 2]
• Повышенный риск аспирационной пневмонии [1, 2]
• Повышенный риск инсульта [1, 2]
• Известная сердечно-сосудистая патология (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца в анамнезе, сердечная недостаточность, нарушения проводимости) [1, 2]
• Цереброваскулярная патология и другие состояния, предрасполагающие к гипотензии (дегидратация, гиповолемия, сопутствующий прием других гипотензивных средств) [1, 2]
• Брадикардия, электролитный дисбаланс (факторы риска пароксизмальной желудочковой аритмии типа torsade de pointes) [1, 2]
• Нарушение функции почек [1,2]

Беременность. Исследования с участием беременных женщин не проводились. Зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Новорожденные, которые в третьем триместре беременности подвергались воздействию антипсихотических препаратов (включая зипрасидон), имеют повышенный риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) синдром отмены (ажитация, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, расстройства питания); такие новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости отмены препарата в период беременности не следует делать это одномоментно, необходима постепенная отмена. Исследования репродуктивной токсичности на экспериментальных животных показали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию при применении в дозах, токсичных для материнского организма и/или вызывающих седативный эффект; тератогенные свойства не доказаны. [1, 2]

Лактация. Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований у женщин в период лактации не проводилось. Согласно ограниченным данным зипрасидон проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью во время приема зипрасидона; если лечение необходимо продолжить, грудное вскармливание следует прекратить. [1, 2]

Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований у женщин и мужчин не проводилось. Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зипрасидоном, следует рекомендовать применение надлежащего метода контрацепции. [1, 2]

Капсулы [1]

Способ применения: для приема внутрь. Капсулы следует принимать во время еды и глотать целиком, не разжевывая, не измельчая и не открывая заранее.

Режим дозирования.

• Взрослые. Рекомендованная доза в остром периоде шизофрении и биполярного расстройства составляет 40 мг два раза в сутки во время приема пищи; доза может быть скорректирована до максимальной дозы 80 мг два раза в сутки (при необходимости повышение до максимальной – в течение 3 дней). Максимальная суточная доза – 160 мг, поскольку профиль безопасности не подтвержден для более высоких доз, а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT. В качестве поддерживающей терапии шизофрении следует назначать минимальную эффективную дозу; во многих случаях доза 20 мг 2 раза в сутки является достаточной.
• Дети 10–17 лет с биполярным расстройством. Рекомендуемая стартовая доза составляет 20 мг однократно в день во время еды; далее зипрасидон принимают с пищей ежедневно, разделив суточную дозу на 2 приема, с титрацией в течение 1–2 недель до целевой дозы 120–160 мг/день для пациентов с массой ≥ 45 кг или 60–80 мг/день для пациентов с массой < 45 кг. Последующее дозирование корректируют индивидуально в пределах 80–160 мг/день (масса ≥ 45 кг) или 40–80 мг/день (масса < 45 кг); допускается неравномерное дозирование с меньшими утренними дозами (на 20–40 мг). Максимальная суточная доза – 160 мг/сут (масса ≥ 45 кг) или 80 мг/сут (масса < 45 кг). Безопасность и эффективность зипрасидона при шизофрении у детей не установлена.

Особые группы пациентов

• Пациенты пожилого возраста: у большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения при наличии клинических показаний.
• Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.
• Пациенты с печеночной недостаточностью: необходимо рассмотреть возможность применения более низких доз препарата.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения [2]

Способ применения: только для внутримышечных инъекций, не вводить внутривенно. Терапию внутримышечной формой следует применять только у пациентов, у которых применение препарата в пероральной форме нецелесообразно. Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл воды для инъекций до концентрации 20 мг зипрасидона на 1 мл раствора; используют только прозрачный раствор без видимых включений, из каждого флакона набирают только одну дозу препарата.

Режим дозирования. Рекомендуемые дозы составляют от 10 мг при введении по мере необходимости до достижения максимальной дозы 40 мг в сутки: дозы по 10 мг можно вводить каждые 2 ч, дозы по 20 мг – через каждые 4 ч до максимальной суточной дозы 40 мг. Применение более 3 дней подряд не изучалось. Если необходима длительная терапия, пациента следует как можно быстрее перевести на прием капсул зипрасидона внутрь в дозе до 80 мг два раза в сутки (максимальная суточная доза 160 мг).

Особые группы пациентов

• Пациенты пожилого возраста > 65 лет: клинический опыт ограничен, применение не рекомендуется.
• Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью: применять с осторожностью, при печеночной недостаточности может потребоваться применение более низких доз.
• Дети: зипрасидон не показан для лечения детей и подростков младше 18 лет.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Имеются лишь ограниченные данные о случаях передозировки зипрасидона. Самая большая подтвержденная разовая доза зипрасидона, принятая внутрь, составляла 12 800 мг; в этом случае наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики и удлинение интервала QT/QTc до 446 мсек (без последующих осложнений со стороны сердца). Наиболее часто наблюдаемыми симптомами после передозировки являются экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и тревога. Возможное притупление болевой чувствительности, появление судорожных приступов или дистонических реакций в области головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации рвотных масс при индуцированной рвоте / промывании желудка. [1, 2]

Лечение. Специфического антидота для зипрасидона не существует. Мониторинг сердечно-сосудистой системы должен быть начат незамедлительно и должен включать непрерывный электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. [1, 2]

Препараты, удлиняющие интервал QT

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, не проводились. Невозможно исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, поэтому зипрасидон не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд. [1, 2]

Препараты, действующие на центральную нервную систему (ЦНС), и алкоголь

Учитывая основное действие зипрасидона, следует проявлять осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, и с алкоголем. [1, 2]

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Одновременный прием зипрасидона и ингибитора изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина кетоконазола (400 мг/сутки) повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40 %. Дополнительное удлинение интервала QTc не наблюдалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики зипрасидона, связанные с совместным приемом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, маловероятны, поэтому коррекции режима дозирования не требуется. [1, 2]

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Поскольку зипрасидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 связана с индукцией P-gp, одновременный прием с индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как карбамазепин, рифампин и зверобой продырявленный, потенциально может вызывать снижение концентрации зипрасидона в сыворотке крови. Клинический опыт одновременного приема зипрасидона и карбамазепина ограничен; показано, что прием карбамазепина в дозе 200 мг 2 р./сут. в течение 21 дня способствовал снижению уровня воздействия зипрасидона на 35-36 %. [1, 2]

Серотонинергические лекарственные средства

В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома при применении зипрасидона в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Клинические проявления серотонинового синдрома могут включать спутанность сознания, ажитацию, лихорадку, потливость, атаксию, гиперрефлексию, миоклонию и диарею. [1, 2]

Литий

Одновременный прием зипрасидона и препаратов лития не оказывал влияния на фармакокинетику лития. Поскольку зипрасидон и литий ассоциированы с изменениями сердечной проводимости, потенциально одновременное применение этих препаратов может быть ассоциировано с риском развития нежелательных реакций, в том числе аритмий, вследствие фармакодинамического взаимодействия, однако в контролируемых клинических исследованиях при совместном приеме зипрасидона и лития не было обнаружено возрастание клинического риска по сравнению с приемом одного только зипрасидона. [1, 2]

Вальпроевая кислота

Фармакокинетическое взаимодействие между зипрасидоном и вальпроатом маловероятно вследствие отсутствия у этих двух лекарственных препаратов общих метаболических путей. Исследования одновременного приема пациентами зипрасидона и вальпроата показали, что средняя концентрация вальпроата находилась в пределах того же терапевтического диапазона, что и при приеме вальпроата с плацебо. [1]

Пероральные контрацептивы

Прием зипрасидона не вызывает значительных изменений фармакокинетики препаратов, содержащих эстроген (этинилэстрадиол, субстрат CYP3A4) или прогестерон. [1, 2]

Антациды и циметидин

Многократный прием антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина после приема пищи не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику зипрасидона. [1, 2]

Интервал QT. Зипрасидон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT от легкой до умеренной степени тяжести. Зипрасидон запрещено назначать совместно с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной брадикардией. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск злокачественной аритмии и должны быть устранены до начала терапии зипрасидоном. При лечении пациентов со стабильным заболеванием сердца рекомендуется провести анализ ЭКГ до начала терапии. При наличии таких симптомов со стороны сердца, как ощущение сердцебиения, вертиго, обморок или судорожные приступы, необходимо учитывать возможность наличия злокачественной сердечной аритмии и провести обследование сердца, включая ЭКГ. Если интервал QTc > 500 мс, рекомендуется прекратить терапию. В пострегистрационном периоде получены редкие сообщения о полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" у принимавших зипрасидон пациентов, имевших множественные факторы риска. [1, 2]

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Редкое, но потенциально жизнеугрожающее состояние, о котором сообщалось в связи с приемом антипсихотических лекарственных препаратов, включая зипрасидон. Пациентам с ЗНС необходимо немедленно прекратить прием любых антипсихотических лекарственных препаратов. [1, 2]

Поздняя дискинезия. При длительном применении зипрасидон потенциально способен вызывать позднюю дискинезию и другие поздние экстрапирамидные синдромы; пациенты с биполярным расстройством особенно подвержены развитию данных осложнений. Риск возрастает при увеличении продолжительности терапии, а также с возрастом. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии зипрасидоном. [1, 2]

Падения. Зипрасидон может вызывать сонливость, головокружение, ортостатическую гипотензию, нарушения походки, что может приводить к падениям. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким риском и рассмотреть возможность назначения сниженной начальной дозы (например, у пожилых или ослабленных пациентов). [1, 2]

Судороги. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе. [1, 2]

Печеночная недостаточность. Опыт применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени недостаточен, следует соблюдать осторожность при назначении зипрасидона пациентам данной группы. [1, 2]

Повышенный риск острых нарушений мозгового кровообращения и увеличение частоты смертности у пожилых пациентов с деменцией. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией, получавших лечение атипичными антипсихотическими препаратами, наблюдалось приблизительно 3-кратное увеличение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений. По данным двух больших наблюдательных исследований, пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение антипсихотическими препаратами, подвержены незначительно повышенному риску смерти по сравнению с пациентами, не получающими лечение; данных недостаточно для установления точной величины риска. Зипрасидон не показан для терапии расстройств поведения, вызванных деменцией. [1, 2]

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку пациенты, получающие антипсихотические препараты, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска следует выявлять до начала и во время лечения зипрасидоном, а также предпринимать профилактические меры. [1, 2]

Приапизм. На фоне применения антипсихотических препаратов, включая зипрасидон, отмечались случаи приапизма; нежелательная реакция, по-видимому, не зависела от дозы и не коррелировала с длительностью терапии. [1, 2]

Гиперпролактинемия. Как и другие антагонисты дофаминовых D2-рецепторов, зипрасидон может повышать уровни пролактина. На фоне приема препаратов, повышающих уровни пролактина, отмечались такие нарушения как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Длительная гиперпролактинемия в сочетании с гипогонадизмом может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани. [1]

Тяжелые кожные реакции. При применении зипрасидона сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), а также других тяжелых кожных нежелательных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона; в ряде случаев такие реакции могут быть ассоциированы с летальным исходом. В случае возникновения тяжелых кожных нежелательных реакций зипрасидон следует отменить. [1, 2]

Артериальное давление и внутримышечное введение. При внутримышечном введении зипрасидона может наблюдаться головокружение, тахикардия, повышение артериального давления и постуральная гипотензия; следует соблюдать особую осторожность, в частности у амбулаторных пациентов. В клинические исследования внутримышечной формы не было включено достаточное количество пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, безопасность применения у этой группы не установлена. [2]

Пострегистрационные сообщения о летальных исходах (внутримышечная форма). Как и при внутримышечном введении других антипсихотиков, сообщалось о случаях летальных исходов, возникших в основном у пациентов со множественными сопутствующими факторами риска; связь между приемом зипрасидона и этими случаями не установлена, следует соблюдать осторожность при внутримышечном введении препарата. [2]

Зипрасидон может вызывать сонливость и влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения препаратом необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами. Пациентов, имеющих возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, необходимо надлежащим образом информировать об этом. [1,2]