Зидовудин + Ламивудин (Zidovudinum + Lamivudinum)

Механизм действия

Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до 5'-трифосфатов (ТФ). Зидовудин-ТФ и ламивудин-ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты зидовудина и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки-хозяина.

Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин/зальцитабин и зидовудин). Также не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа). В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом in vitro.

Резистентность

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия (АРТ), включающая ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьётся резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Мутация M184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрёстной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо охарактеризована и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.

Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутаций множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.

Клинические эффекты

В клинических исследованиях применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ-1 в крови и увеличению числа CD4-клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводит к существенному снижению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертности. Монотерапия зидовудином и ламивудином по отдельности приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов, ранее не получавших АРТ, комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов.

Зидовудин и ламивудин получили широкое распространение как компоненты комбинированной АРТ в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или препаратами других классов (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Показано, что комбинированная АРТ, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями M184V, а также у пациентов, ранее не получавших АРТ.

Всасывание

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 60-70 % и 80-85 % соответственно.

После применения комбинации зидовудин + ламивудин Cmax зидовудина и ламивудина (доверительный интервал 95 %) составили 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл и 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл соответственно. Медиана (диапазон) значений Tmax зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25-2,00) ч и 0,75 (0,50-2,00) ч соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приема с пищей были сходными с таковыми после приема натощак, хотя скорость всасывания (Cmax, Tmax) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения комбинации зидовудин + ламивудин независимо от приема пищи.

Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект.

Распределение

При внутривенном введении средний кажущийся объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,6 и 1,3 л/кг соответственно. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всем диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с белками плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38 %. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.

Зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2-4 ч после приема внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12 соответственно.

Биотрансформация

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5-10 %) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче; приблизительно 50-80 % принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3'-амино-3'-дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения. Зидовудин метаболизируется преимущественно ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ).

Элиминация

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения в плазме крови составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо снижение дозы ламивудина. Отмечается также увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Лица пожилого возраста. Фармакокинетика зидовудина и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику зидовудина и ламивудина. Ламивудин обнаруживается в сыворотке крови новорождённых в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.

Дети. У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Биодоступность зидовудина составляет 60-74 %. У детей абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 55-65 %) была ниже, чем у взрослых (особенно у детей младше 12 лет). Системный клиренс ламивудина был выше у детей младшего возраста и уменьшался по мере взросления, достигая значений взрослых пациентов приблизительно к 12 годам.

• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.

• Гиперчувствительность к зидовудину, ламивудину.
• Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×10⁹/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).
• Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.
• Тяжелая степень нарушения функции печени.
• Масса тела менее 14 кг (невозможна коррекция дозы). [2]

• Пожилой возраст (возрастные изменения функции почек и гематологических показателей).
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина 50 мл/мин и более - использовать с осторожностью, менее 50 мл/мин - применять отдельные препараты).
• Нарушение функции печени умеренной степени (цирроз - риск накопления зидовудина).
• Сниженный костномозговой резерв до начала лечения.
• Гематологические нарушения в анамнезе (нейтропения, анемия).
• Коинфекция вирусом гепатита В или С.
• Женщины с ожирением с гепатомегалией или гепатитом.
• Применение у детей с массой тела 14-30 кг (возможно повышение концентрации зидовудина, требуется тщательное наблюдение). [2]
• Применение потенциально нефротоксических или миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с данной комбинацией.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных.

Применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду. Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода (для каждого из препаратов - более 3000 исходов после воздействия при применении во время первого триместра, из них более 2000 исходов после воздействия при одновременном применении обоих препаратов). На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что риск врожденных патологий при применении данной комбинации у человека маловероятен.

Действующие вещества препарата могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита В, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция. В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению АРТ у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Лактация

Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови. На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4 % от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют. После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин. [1, 2, 3]

Взрослые и дети с массой тела ≥30 кг

Терапию должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза - по 1 таблетке два раза в сутки (каждые 12 ч). Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для пациентов, у которых наблюдаются трудности с проглатыванием, таблетки можно измельчать и добавлять к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всю полученную смесь необходимо принять внутрь незамедлительно.

Дети с массой тела 21-30 кг [2]:

Рекомендуемая доза - ½ таблетки утром и 1 целая таблетка вечером.

Дети с массой тела 14-21 кг [2]:

Рекомендуемая доза - по ½ таблетки два раза в сутки.

Режим дозирования для детей с массой тела 14-30 кг основан преимущественно на фармакокинетическом моделировании. Возможно повышение концентрации зидовудина, поэтому следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Специфических данных по применению у лиц пожилого возраста нет; следует соблюдать особую осторожность с учётом возрастных изменений функции почек и гематологических показателей.

Нарушение функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина, поэтому у этих пациентов рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина; в этих случаях рекомендуется применение отдельных препаратов.

Гематологические нарушения. При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или при нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина; поскольку коррекция дозы препарата с фиксированными дозами невозможна, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100 и <1/10; нечасто - ≥1/1000 и <1/100; редко - ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко - <1/10 000; частота неизвестна - оценить невозможно.

Инфекции и инвазии

Оппортунистические инфекции - Частота неизвестна [1, 2, 3].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия - Часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Нейтропения - Часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Лейкопения — Часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Тромбоцитопения - Нечасто [1, 2, 3].

Панцитопения (с гипоплазией костного мозга) - Нечасто (зидовудин) [1, 2, 3].

Истинная эритроцитарная аплазия - Редко [1, 2, 3].

Апластическая анемия - Очень редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлактатемия - Часто [1, 2, 3].

Лактоацидоз - Очень редко (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Анорексия - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Психические нарушения

Тревога - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Депрессия - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль - Очень часто (зидовудин); часто (ламивудин) [1, 2, 3].

Головокружение - Часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Бессонница - Часто (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Периферическая нейропатия (парестезии) - Очень редко (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Сонливость - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Снижение умственной активности - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Судороги - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны сердца

Кардиомиопатия - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель - Часто (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Назальные симптомы - Часто (ламивудин) [1, 2, 3].

Одышка - Нечасто (зидовудин) [1, 2, 3].

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота - Очень часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Рвота - Часто [1, 2, 3].

Боль в животе / колики - Часто [1, 2, 3].

Диарея - Часто [1, 2, 3].

Метеоризм - Нечасто (зидовудин) [1, 2, 3].

Панкреатит - Редко [1, 2, 3].

Пигментация слизистой оболочки полости рта - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Извращение вкуса - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Диспепсия - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) - Нечасто (ламивудин); часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Повышение концентрации билирубина - Часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Гепатит - Редко (ламивудин) [1, 2, 3].

Гепатомегалия со стеатозом - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь - Часто [1, 2, 3].

Алопеция - Часто (ламивудин) [1, 2, 3].

Зуд - Нечасто (зидовудин) [1, 2, 3].

Ангионевротический отек - Редко (ламивудин) [1, 2, 3].

Пигментация ногтей и кожи - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Крапивница - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Потливость - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия - Часто (зидовудин) [1, 2, 3].

Артралгия - Часто (ламивудин) [1, 2, 3].

Мышечные нарушения - Часто (ламивудин) [1, 2, 3].

Миопатия - Нечасто (зидовудин) [1, 2, 3].

Рабдомиолиз - Редко (ламивудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащённое мочеиспускание - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, общее недомогание - Часто [1, 2, 3].

Лихорадка — Часто (ламивудин); нечасто (зидовудин) [1, 2, 3]

Генерализованный болевой синдром, астения - Нечасто (зидовудин) [1, 2, 3].

Озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром - Редко (зидовудин) [1, 2, 3].

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности сывороточной амилазы - Редко (ламивудин) [1, 2, 3].

Симптомы

Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограничены. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе "Побочные эффекты". Ни один из зарегистрированных случаев не сопровождался летальным исходом; состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата; при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки может быть использован непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Поскольку данная комбинация содержит зидовудин и ламивудин, она может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между зидовудином и ламивудином.

Зидовудин в основном метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками; активная почечная секреция ламивудина происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (например, CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Взаимодействие с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р450, маловероятно.

Ставудин

Совместное применение ставудина и зидовудина следует избегать. In vitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к уменьшению эффективности обоих препаратов. Совместное применение ставудина и ламивудина не изучено; совместное применение не рекомендуется.

Препараты, содержащие ламивудин или эмтрицитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V). Применение данной комбинации в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется. Не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

Кладрибин

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Рибавирин

Зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии. В случае применения схемы комбинированной АРТ, содержащей зидовудин, рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов с анемией в анамнезе.

Сульфаметоксазол и триметоприм (ко-тримоксазол)

Ламивудин: AUC ↑ 40 % (ингибирование системы транспорта органических катионов). За исключением пациентов с нарушением функции почек, коррекция дозы препарата не требуется. В случае, если одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза не изучено, и его следует избегать.

Флуконазол

Зидовудин: AUC ↑ 74 % (ингибирование УДФ-ГТ). Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина (нейтропения, анемия).

Рифампицин

Зидовудин: AUC ↓ 48 % (индуцирование УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Следует проводить мониторинг вирусной нагрузки; при необходимости — рассмотреть замену компонентов схемы АРТ.

Атовахон

Зидовудин: AUC ↑ 33 %. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Рекомендация: отслеживать признаки токсичности зидовудина при одновременном применении.

Кларитромицин

Кларитромицин снижает AUC зидовудина на 12 %. Взаимодействие кларитромицина с ламивудином не изучено.

Рекомендация: Интервал между приемом препарата и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.

Метадон

Метадон увеличивает AUC зидовудина на 43 %. Взаимодействие метадона с ламивудином не изучено.

Рекомендация: Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. В большинстве случаев необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна, но иногда может потребоваться повторное титрование дозы.

Фенобарбитал

Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови посредством индуцирования УДФ-ГТ. Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Рекомендуется мониторинг клинического эффекта антиретровирусной терапии.

Фенитоин

Концентрация фенитоина при совместном применении с зидовудином может как повышаться, так и снижаться (AUC ↑↓). Взаимодействие с ламивудином не изучено.

Рекомендация: Необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота ингибирует УДФ-ГТ, что приводит к увеличению AUC зидовудина на 80 %. Клиническая значимость неизвестна ввиду ограниченности данных.

Рекомендация: Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина (нейтропения, анемия).

Пробенецид

Пробенецид ингибирует УДФ-ГТ, что приводит к увеличению AUC зидовудина на 106 %. Взаимодействие с ламивудином не изучено.

Рекомендация: необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина при одновременном применении.

Ранитидин

Клинически значимое взаимодействие с ламивудином маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Коррекция дозы препарата не требуется.

Циметидин

Клинически значимое взаимодействие с ламивудином маловероятно. Циметидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Коррекция дозы препарата не требуется.

Сорбитол

Одновременное применение сорбитол-содержащих препаратов с ламивудином приводит к дозозависимому снижению AUC ламивудина до 36 % и Cmax до 55 %, что может снижать противовирусную эффективность.

Рекомендация: по возможности следует избегать длительного одновременного применения сорбитол-содержащих препаратов и ламивудина. При невозможности - рассмотреть более частый контроль вирусной нагрузки ВИЧ-1.

Нефротоксические и миелосупрессивные препараты

Интенсивная терапия потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) может увеличить риск развития нежелательных реакций на зидовудин - в частности, нейтропении, анемии и нарушений функции почек.

Рекомендация: при необходимости сопутствующего применения требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.

Диданозин

Взаимодействие диданозина с ламивудином и зидовудином не изучено. Коррекция дозы не требуется.

Оппортунистические инфекции

Применение данной комбинации или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции; пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении. Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Необходим тщательный контроль гематологических показателей. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с симптомами рекомендуется анализ крови не реже одного раза в две недели в течение первых трёх месяцев и не реже одного раза в месяц в дальнейшем.

Панкреатит

Зарегистрированы редкие случаи панкреатита. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата.

Лактоацидоз

Зарегистрированы случаи лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы, неврологические симптомы. Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью. Лечение необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Особую осторожность следует соблюдать у женщин с ожирением и пациентов с гепатомегалией или иными факторами риска поражения печени.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки (наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц). Потеря жировой клетчатки может быть обратима только частично, и улучшение может наступить лишь через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время АРТ может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала АРТ возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета.

Заболевания печени

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С имеют повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. При прекращении применения у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется периодический контроль функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев в связи с риском обострения гепатита.

Митохондриальная дисфункция у детей, подвергавшихся воздействию in utero

Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.

Остеонекроз

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной АРТ. Пациентам следует обратиться к врачу при появлении боли и скованности в суставах или трудностей при движении.

Передача ВИЧ

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью АРТ существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя.

Специальные исследования по оценке влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние данной комбинации на эти виды деятельности. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами следует учитывать клиническое состояние и профиль нежелательных реакций. [1, 2, 3]