Зидовудин + Ламивудин (Zidovudinum + Lamivudinum)

Механизм действия

Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до 5'-трифосфатов (ТФ). Зидовудин-ТФ и ламивудин-ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к её обрыву. Трифосфаты зидовудина и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки-хозяина. Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин/зальцитабин и зидовудин). Также не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа). В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом in vitro. Резистентность Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия (АРТ), включающая ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьётся резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено. Мутация M184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрёстной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено. Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо охарактеризована и происходит за счёт постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере четырёх из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрёстной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы. Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутаций множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии. Клинические эффекты В клинических исследованиях применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ-1 в крови и увеличению числа CD4-клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводит к существенному снижению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертности. Монотерапия зидовудином и ламивудином по отдельности приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов, ранее не получавших АРТ, комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов. Зидовудин и ламивудин получили широкое распространение как компоненты комбинированной АРТ в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или препаратами других классов (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Показано, что комбинированная АРТ, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями M184V, а также у пациентов, ранее не получавших АРТ.

Всасывание. Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приёма внутрь обычно составляет 60–70 % и 80–85 % соответственно.

После применения комбинации зидовудин + ламивудин C_max зидовудина и ламивудина (доверительный интервал 95 %) составили 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл и 1,5 (1,3–1,8) мкг/мл соответственно. Медиана (диапазон) значений t_max зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25–2,00) ч и 0,75 (0,50–2,00) ч соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приёма с пищей были сходными с таковыми после приёма натощак, хотя скорость всасывания (C_max, t_max) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения комбинации зидовудин + ламивудин независимо от приёма пищи.

Не ожидается, что приём измельчённых таблеток с небольшим количеством полутвёрдой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект.

Распределение. При внутривенном введении средний кажущийся объём распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,6 и 1,3 л/кг соответственно. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всём диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с белками плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38 %. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.

Зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2–4 ч после приёма внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12 соответственно.

Биотрансформация. Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5–10 %) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче; приблизительно 50–80 % принятой дозы зидовудина выводится путём почечной экскреции. 3'-амино-3'-дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения. Зидовудин метаболизируется преимущественно ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ).

Элиминация. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина средний конечный период полувыведения в плазме крови составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. При нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо снижение дозы ламивудина. Отмечается также увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Печёночная недостаточность. Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Лица пожилого возраста. Фармакокинетика зидовудина и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику зидовудина и ламивудина. Ламивудин обнаруживается в сыворотке крови новорождённых в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.

Дети. У детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Биодоступность зидовудина составляет 60–74 %. У детей абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 55–65 %) была ниже, чем у взрослых (особенно у детей младше 12 лет). Системный клиренс ламивудина был выше у детей младшего возраста и уменьшался по мере взросления, достигая значений взрослых пациентов приблизительно к 12 годам.

• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг [1, 3])
• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг [2])

• Гиперчувствительность к зидовудину, ламивудину.
• Тяжёлая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×10⁹/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).
• Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы с фиксированной дозой). [2]
• Тяжёлая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы с фиксированной дозой). [2]
• Масса тела менее 14 кг (невозможна коррекция дозы). [2]

• Пожилой возраст (возрастные изменения функции почек и гематологических показателей).
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина 50 мл/мин и более — использовать с осторожностью, менее 50 мл/мин — применять отдельные препараты).
• Нарушение функции печени умеренной степени (цирроз — риск накопления зидовудина).
• Сниженный костномозговой резерв до начала лечения.
• Гематологические нарушения в анамнезе (нейтропения, анемия).
• Коинфекция вирусом гепатита В или С.
• Женщины с ожирением с гепатомегалией или гепатитом.
• Применение у детей с массой тела 14–30 кг (возможно повышение концентрации зидовудина, требуется тщательное наблюдение). [2]
• Применение потенциально нефротоксических или миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с данной комбинацией.

Беременность. Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных.

Применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорождённых младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду. Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врождённой патологии у плода (для каждого из препаратов — более 3000 исходов после воздействия при применении во время первого триместра, из них более 2000 исходов после воздействия при одновременном применении обоих препаратов). На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что риск врождённых патологий при применении данной комбинации у человека маловероятен.

Действующие вещества препарата могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита В, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция. В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению АРТ у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Лактация. Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови. На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребёнок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4 % от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трёх месяцев отсутствуют. После однократного приёма зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребёнку.

Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин. [1, 2, 3]

Таблетки 300 мг + 150 мг (взрослые и дети с массой тела ≥30 кг):

Терапию должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза — по 1 таблетке два раза в сутки (каждые 12 ч). Препарат принимается внутрь, независимо от приёма пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для пациентов, у которых наблюдаются трудности с проглатыванием, таблетки можно измельчать и добавлять к небольшому количеству полутвёрдой пищи или жидкости. Всю полученную смесь необходимо принять внутрь незамедлительно.

Таблетки 300 мг + 150 мг (дети с массой тела 21–30 кг) [2]:

Рекомендуемая доза — ½ таблетки утром и 1 целая таблетка вечером.

Таблетки 300 мг + 150 мг (дети с массой тела 14–21 кг) [2]:

Рекомендуемая доза — по ½ таблетки два раза в сутки.

Режим дозирования для детей с массой тела 14–30 кг основан преимущественно на фармакокинетическом моделировании. Возможно повышение концентрации зидовудина, поэтому следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста. Специфических данных по применению у лиц пожилого возраста нет; следует соблюдать особую осторожность с учётом возрастных изменений функции почек и гематологических показателей.

Нарушение функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы ламивудина, поэтому у этих пациентов рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Нарушение функции печени. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина; в этих случаях рекомендуется применение отдельных препаратов.

Гематологические нарушения. При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или при нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина; поскольку коррекция дозы препарата с фиксированными дозами невозможна, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Инфекции и инвазии

Оппортунистические инфекции — Частота неизвестна [1, 2, 3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто — зидовудин [1, 2, 3]

Нейтропения — Часто — зидовудин [1, 2, 3]

Лейкопения — Часто — зидовудин [1, 2, 3]

Тромбоцитопения — Нечасто [1, 2, 3]

Панцитопения (с гипоплазией костного мозга) — Нечасто — зидовудин [1, 2, 3]

Истинная эритроцитарная аплазия — Редко [1, 2, 3]

Апластическая анемия — Очень редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлактатемия — Часто [1, 2, 3]

Лактоацидоз — Очень редко (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3]

Анорексия — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Психические нарушения

Тревога — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Депрессия — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (зидовудин); часто (ламивудин) [1, 2, 3]

Головокружение — Часто — зидовудин [1, 2, 3]

Бессонница — Часто (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3]

Периферическая нейропатия (парестезии) — Очень редко (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3]

Сонливость — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Снижение умственной активности — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Судороги — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны сердца

Кардиомиопатия — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто (ламивудин); редко (зидовудин) [1, 2, 3]

Назальные симптомы — Часто — ламивудин [1, 2, 3]

Одышка — Нечасто — зидовудин [1, 2, 3]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто (зидовудин) [1, 2, 3]

Рвота — Часто [1, 2, 3]

Боль в животе / колики — Часто [1, 2, 3]

Диарея — Часто [1, 2, 3]

Метеоризм — Нечасто — зидовудин [1, 2, 3]

Панкреатит — Редко [1, 2, 3]

Пигментация слизистой оболочки полости рта — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Извращение вкуса — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Диспепсия — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ) — Нечасто (ламивудин); часто (зидовудин) [1, 2, 3]

Повышение концентрации билирубина — Часто — зидовудин [1, 2, 3]

Гепатит — Редко — ламивудин [1, 2, 3]

Гепатомегалия со стеатозом — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1, 2, 3]

Алопеция — Часто — ламивудин [1, 2, 3]

Зуд — Нечасто — зидовудин [1, 2, 3]

Ангионевротический отёк — Редко — ламивудин [1, 2, 3]

Пигментация ногтей и кожи — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Крапивница — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Потливость — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто — зидовудин [1, 2, 3]

Артралгия — Часто — ламивудин [1, 2, 3]

Мышечные нарушения — Часто — ламивудин [1, 2, 3]

Миопатия — Нечасто — зидовудин [1, 2, 3]

Рабдомиолиз — Редко — ламивудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащённое мочеиспускание — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, общее недомогание — Часто [1, 2, 3]

Лихорадка — Часто (ламивудин); нечасто (зидовудин) [1, 2, 3]

Генерализованный болевой синдром, астения — Нечасто — зидовудин [1, 2, 3]

Озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром — Редко — зидовудин [1, 2, 3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности сывороточной амилазы — Редко — ламивудин [1, 2, 3]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — оценить невозможно.

Симптомы. Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограничены. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе 19. Ни один из зарегистрированных случаев не сопровождался летальным исходом; состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата; при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки может быть использован непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Поскольку данная комбинация содержит зидовудин и ламивудин, она может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между зидовудином и ламивудином.

Зидовудин в основном метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками; активная почечная секреция ламивудина происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (например, CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), также они не ингибируют и не индуцируют данную ферментную систему. Взаимодействие с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами Р450, маловероятно.

Ставудин

Совместное применение ставудина и зидовудина следует избегать. In vitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к уменьшению эффективности обоих препаратов. Совместное применение ставудина и ламивудина не изучено; совместное применение не рекомендуется.

Препараты, содержащие ламивудин или эмтрицитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V). Применение данной комбинации в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется. Не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

Кладрибин

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведёт к возможному риску потери эффективности кладрибина в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Рибавирин

Зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.

Сульфаметоксазол и триметоприм — ко-тримоксазол

Ламивудин: AUC ↑ 40 % (ингибирование системы транспорта органических катионов). За исключением пациентов с нарушением функции почек, коррекция дозы препарата не требуется. В случае, если одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза не изучено, и его следует избегать.

Флуконазол

Зидовудин: AUC ↑ 74 % (ингибирование УДФ-ГТ). Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.

Рифампицин

Зидовудин: AUC ↓ 48 % (индуцирование УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Атовахон

Зидовудин: AUC ↑ 33 %. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна.

Кларитромицин

Зидовудин: AUC ↓ 12 %. Интервал между приёмом препарата и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.

Метадон

Зидовудин: AUC ↑ 43 %. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. В большинстве случаев необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна, но иногда может потребоваться повторное титрование дозы.

Фенобарбитал

Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови посредством индуцирования УДФ-ГТ. Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенитоин

Фенитоин: AUC ↑↓ (изменение непредсказуемо). Необходимо контролировать концентрацию фенитоина.

Вальпроевая кислота

Зидовудин: AUC ↑ 80 % (ингибирование УДФ-ГТ). Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.

Пробенецид

Зидовудин: AUC ↑ 106 % (ингибирование УДФ-ГТ). Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.

Ранитидин

Клинически значимое взаимодействие с ламивудином маловероятно. Ранитидин частично выводится путём активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Коррекция дозы препарата не требуется.

Циметидин

Клинически значимое взаимодействие с ламивудином маловероятно. Циметидин частично выводится путём активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Коррекция дозы препарата не требуется.

Сорбитол

Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приёма внутрь у взрослых пациентов приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC) на 14 %, 32 % и 36 % и C_max ламивудина на 28 %, 52 % и 55 %. По возможности следует избегать длительного одновременного применения сорбитол-содержащих препаратов и ламивудина. Следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения.

Нефротоксические и миелосупрессивные препараты

Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин), также может увеличить риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями.

Диданозин

Взаимодействие диданозина с ламивудином и зидовудином не изучено. Коррекция дозы не требуется.

Оппортунистические инфекции. Применение данной комбинации или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции; пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением.

Гематологические нарушения. У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении. Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Необходим тщательный контроль гематологических показателей. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с симптомами рекомендуется анализ крови не реже одного раза в две недели в течение первых трёх месяцев и не реже одного раза в месяц в дальнейшем.

Панкреатит. Зарегистрированы редкие случаи панкреатита. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить приём препарата.

Лактоацидоз. Зарегистрированы случаи лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы, неврологические симптомы. Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью. Лечение необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Особую осторожность следует соблюдать у женщин с ожирением и пациентов с гепатомегалией или иными факторами риска поражения печени.

Липоатрофия. Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки (наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц). Потеря жировой клетчатки может быть обратима только частично, и улучшение может наступить лишь через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии.

Масса тела и метаболические параметры. Во время АРТ может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала АРТ возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета.

Заболевания печени. Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С имеют повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. При прекращении применения у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется периодический контроль функции печени и маркёров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев в связи с риском обострения гепатита.

Митохондриальная дисфункция у детей, подвергавшихся воздействию in utero. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребёнка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.

Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной АРТ. Пациентам следует обратиться к врачу при появлении боли и скованности в суставах или трудностей при движении.

Передача ВИЧ. Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью АРТ существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя.

Специальные исследования по оценке влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние данной комбинации на эти виды деятельности. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами следует учитывать клиническое состояние и профиль нежелательных реакций. [1, 2, 3]