Залеплон (Zaleplon)

Снотворное средство пиразоло-пиримидинового ряда, по химической структуре отличается от бензодиазепинов и других снотворных препаратов. Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами I типа. Фармакокинетический профиль залеплона характеризуется быстрым всасыванием и выведением. В сочетании со свойственными его подтипу характеристиками селективного связывания рецепторов, с высокой селективностью и низкой аффинностью в отношении бензодиазепиновых рецепторов I типа, эти свойства определяют характеристики залеплона в целом. Существенно сокращает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений соотношения фаз сна. Доза 10 мг не вызывает фармакологической толерантности при 2–4-недельном приеме.

Всасывание. При приеме внутрь быстро и почти полностью (~71%) всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 1 час. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет примерно 30%.

Распределение. Залеплон является жирорастворимым соединением. Объем распределения после внутривенного введения составляет около 1,4±0,3 л/кг. Вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами очень мала, так как примерно 60% связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. В первичном метаболизме участвует альдегидоксидаза, которая приводит к образованию 5-оксозалеплона. Изофермент CYP3A4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтилзалеплона, который, в свою очередь, с помощью альдегидоксидазы превращается в 5-оксо-дезэтил-залеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона лишены активности. При суточных дозах до 30 мг кумуляции не наблюдается. Период полувыведения залеплона ~1 ч. Плазменная концентрация находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Элиминация. Осуществляется в виде неактивных метаболитов, главным образом через почки (71%) и через кишечник (17%). 57% принятой дозы обнаруживается в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов, 9% дозы — в виде 5-оксо-дезэтилзалеплона или его метаболита (глюкуронида), оставшаяся часть дозы — в виде менее значимых метаболитов. Среди метаболитов, выводимых через кишечник, преобладает 5-оксозалеплон. Быстро выводится из организма.

Особые группы. У лиц пожилого возраста, включая пациентов старше 75 лет, фармакокинетика практически не отличается от таковой у более молодых пациентов. У пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени клиренс залеплона после приема внутрь снижен на 70% и 87% соответственно, что приводит к значимому повышению средних значений Cmax и AUC (до 4 и 7 раз соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести доза залеплона должна быть снижена, препарат не рекомендован пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Фармакокинетика залеплона у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести существенно не отличается от таковой у здоровых, хотя концентрация неактивных метаболитов у них выше; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетика не изучалась.

• Лечение пациентов с бессонницей, у которых затруднено засыпание; показан только в тех случаях, когда это нарушение носит тяжелый характер, приводит к чрезмерной усталости и вызывает снижение работоспособности (Капсулы 10 мг)

• Гиперчувствительность к залеплону
• Печеночная недостаточность
• Тяжелая почечная недостаточность
• Синдром ночного апноэ сна
• Тяжелая дыхательная недостаточность
• Миастения
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет
• Пожилой возраст (для данной дозировки)

• Хроническая дыхательная недостаточность
• Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести
• Печеночная недостаточность легкой степени тяжести
• Алкогольная или лекарственная зависимость (в том числе в анамнезе)
• Депрессия

Беременность. Исследования у животных не показали тератогенных и эмбриотоксических эффектов, однако имеющихся данных недостаточно для оценки безопасности залеплона во время беременности и грудного вскармливания. Ввиду отсутствия данных залеплон противопоказан во время беременности. При назначении препарата женщинам детородного возраста перед началом терапии следует исключить беременность и подобрать надежное контрацептивное средство. Врачу следует в индивидуальном порядке предупреждать пациенток о необходимости немедленного обращения к врачу в случае зачатия или при планировании беременности. В случае необходимости применения высоких доз залеплона во время родов у новорожденного возможно развитие гипотермии, мышечной гипотонии, умеренного угнетения дыхания в результате фармакологического действия препарата. У младенцев, рожденных от матерей, постоянно принимавших бензодиазепины или бензодиазепиноподобные препараты на поздних сроках беременности, может развиваться физическая зависимость, а также риск развития симптомов «отмены» в постнатальном периоде.

Лактация. Залеплон проникает в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии залеплона на фертильность в источниках не представлены.

Капсулы 10 мг (взрослые): принимать внутрь непосредственно перед отходом ко сну, через 2 часа после приема пищи, либо после того, как больной почувствует, что не может заснуть. Рекомендуемая доза — 10 мг. Максимальная суточная доза — 10 мг (следует предупреждать больных о недопустимости приема повторной дозы в течение одной ночи). Продолжительность лечения не должна превышать 2 недель.

При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Данные по безопасности препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Данные о применении препарата у детей в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому в данной возрастной группе препарат противопоказан.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические/анафилактоидные реакции — Очень редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Нарушения психики

Деперсонализация — Нечасто

Галлюцинации — Нечасто

Депрессия — Нечасто

Спутанность сознания — Нечасто

Апатия — Нечасто

Сомнамбулизм — Неизвестно

Нарушения со стороны нервной системы

Амнезия — Часто

Парестезия — Часто

Сонливость — Часто

Атаксия/нарушение координации — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Нарушение внимания — Нечасто

Паросмия — Нечасто

Нарушение речи (дизартрия, невнятная речь) — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Нечасто

Диплопия — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Гиперакузия — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность (повышение активности «печеночных» ферментов) — Неизвестно

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Реакция фотосенсибилизации — Нечасто

Ангионевротический отек — Неизвестно

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Дисменорея — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения — Нечасто

Недомогание — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Отсутствуют данные о токсической концентрации препарата у человека. Подобно бензодиазепинам и другим бензодиазепиноподобным препаратам передозировка не вызывает угрожающих жизни состояний, если залеплон не принимался в комбинации с другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь. В случае передозировки всегда следует учитывать возможность совместного приема нескольких веществ. Симптомы угнетения ЦНС в виде угнетения сознания, варьирующего от сонливости до комы. В легких случаях возможны сонливость, спутанность сознания, летаргия; в более тяжелых случаях — атаксия, мышечная гипотония, снижение артериального давления, угнетение дыхания, окрашивание мочи в сине-зеленый цвет (признак развития хроматурии), реже кома, в очень редких случаях со смертельным исходом.

Лечение. Антагонистом залеплона является флумазенил, который можно применять в качестве антидота при передозировке препарата. В первый час после передозировки у пациента в сознании следует вызывать рвоту; пациенту в бессознательном состоянии промывают желудок, назначают активированный уголь. Мониторинг сердечной и дыхательной деятельности проводят в отделении интенсивной терапии.

Средства, угнетающие ЦНС

Совместное применение с другими веществами, действующими на ЦНС, требует осторожности. Одновременный прием антипсихотических (нейролептических), других снотворных, анксиолитических, седативных, антидепрессивных, противоэпилептических лекарственных препаратов, средств для общей анестезии, блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, обладающих седативным эффектом, наркотических анальгетиков усиливает седативное действие залеплона.

Опиоидные анальгетики

Совместное применение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками повышает риск седации, угнетения дыхания, комы и смерти из-за аддитивного угнетающего действия на ЦНС. Дозировка и продолжительность совместного применения должны быть ограничены. При одновременном применении с наркотическими анальгетиками возможно появление эйфорического эффекта последних, ведущего к развитию лекарственной зависимости. Из-за этих рисков совместное назначение должно быть рассмотрено для тех пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны; если решение принято — следует применять самую низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче, с внимательным наблюдением за признаками угнетения дыхания и седации.

Циметидин

Циметидин, ингибитор изофермента CYP3A4 и альдегидоксидазы, вызывает повышение концентрации залеплона в плазме крови на 85%, что обусловлено его ингибирующим действием как на первичные (альдегидоксидаза), так и на вторичные (изофермент CYP3A4) ферменты, метаболизирующие залеплон. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циметидина и залеплона.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) вызывают повышение концентрации залеплона в плазме крови и усиление его седативного действия. Одновременный прием залеплона с разовой дозой 800 мг эритромицина, сильного селективного ингибитора CYP3A4, приводил к увеличению концентрации залеплона в плазме крови на 34%. Коррекция дозы залеплона не требуется, но пациентам необходимо сообщить о возможности усиления седативного действия.

Индукторы CYP3A4

Мощные индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) могут вызывать снижение концентрации залеплона. Совместное применение залеплона и индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, карбамазепин и фенобарбитал, может привести к снижению эффективности залеплона.

Дигоксин, варфарин, ибупрофен, венлафаксин

Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, веществ с узким терапевтическим диапазоном; коррекция дозы этих препаратов не требуется ввиду их низкого терапевтического индекса. Взаимодействие ибупрофена с залеплоном не выявлено. Применение залеплона в разовой дозе 10 мг и венлафаксина (замедленного высвобождения) в дозе 75 мг и 150 мг в сутки не влияло на память (быстрое и отсроченное воспроизведение слов) или психомоторную активность (тест замены цифровых символов); фармакокинетическое взаимодействие между залеплоном и венлафаксином (замедленного высвобождения) отсутствовало.

У пациентов, принимавших седативные/снотворные средства, были описаны такие виды сложного поведения, как «вождение во сне» (т. е. управление автомобилем при неполном пробуждении после приема седативных/снотворных средств, с последующей амнезией). Эти явления могут развиваться как у лиц, принимавших седативные/снотворные средства, так и у лиц, не принимавших их. Хотя такие виды поведения могут развиваться при приеме только седативных/снотворных средств в терапевтических дозах, очевидно, что употребление алкоголя и других веществ, угнетающих ЦНС, совместно с седативными/снотворными средствами может способствовать повышению риска развития такого поведения, как и превышение максимальной рекомендованной суточной дозы. Из-за риска для пациента и окружающих при развитии эпизодов «вождения во сне» рекомендуется прекратить прием залеплона. После приема седативных/снотворных средств у пациентов могут отмечаться и другие виды сложного поведения при неполном пробуждении (например, приготовление и употребление пищи, совершение телефонных звонков, половой акт); пациенты обычно не помнят об этих событиях.

У пациентов, принимающих седативные/снотворные средства, включая залеплон, описаны тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции: ангионевротический отек языка, голосовых связок или гортани после приема первой или последующих доз. У некоторых пациентов дополнительно развивались одышка, спазм горла или тошнота, рвота; некоторым потребовалась неотложная медицинская помощь. Если ангионевротический отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, может развиться обструкция дыхательных путей, которая может привести к летальному исходу. Пациентам, у которых развился ангионевротический отек на фоне лечения залеплоном, не следует повторно принимать препараты, содержащие это вещество.

Бессонница может быть симптомом физического или психического заболевания. Если после краткосрочного лечения залеплоном бессонница сохраняется или прогрессирует, следует провести повторную диагностику для установления диагноза.

Залеплон характеризуется коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Если пациент просыпается вскоре после полуночи, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Принимать вторую дозу препарата в течение одной ночи запрещено. Совместное применение залеплона с другими лекарственными средствами, которые обладают известным влиянием на изофермент CYP3A4, может привести к изменениям концентрации залеплона в плазме крови.

Риск при совместном применении с опиоидными анальгетиками: совместное применение препарата с опиоидными анальгетиками может привести к седации, угнетению дыхания, коме и смерти. Из-за этих рисков совместное назначение седативных лекарственных препаратов, таких как бензодиазепины, или подобных им действующих веществ, таких как залеплон, с опиоидными анальгетиками должно быть рассмотрено для тех пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Если решение назначить препарат совместно с опиоидными анальгетиками принято, следует применять самую низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче. Пациентам следует внимательно следить за признаками и симптомами угнетения дыхания и седации; настоятельно рекомендуется информировать пациентов и их опекунов (если применимо) об этих симптомах.

Привыкание. Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов короткого действия в течение нескольких недель может сопровождаться снижением снотворного эффекта.

Зависимость. Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных препаратов может привести к развитию физической и психической зависимости, вероятность которой повышается при применении в высоких дозах, при длительной терапии, хроническом алкоголизме и наличии лекарственной зависимости в анамнезе. При сформировавшейся физической зависимости резкая отмена препарата приводит к развитию синдрома «отмены»: головной боли, боли в мышцах, выраженному состоянию тревоги, повышенной напряженности и раздражительности, неусидчивости, спутанности сознания. В тяжелых случаях возможны дереализация, деперсонализация, гиперакузия, онемение и покалывание в конечностях, повышенная реакция на свет, звуковые и физические раздражители, галлюцинации и эпилептические припадки. При пострегистрационном применении препарата получены сообщения о развитии зависимости, связанной с применением залеплона, преимущественно в комбинации с другими психотропными веществами.

Бессонница и тревожность на фоне отмены препарата. На фоне отмены лечения может развиться транзиторный синдром, характеризующийся возобновлением симптомов, являвшихся показаниями для лечения, в более выраженной степени. Этот синдром может сопровождаться другими реакциями, включая изменения настроения, тревожность или нарушения сна и неусидчивость.

Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой и не должна превышать двух недель. Увеличение продолжительности лечения возможно только после повторной клинической оценки. В начале лечения целесообразно сообщить пациенту, что продолжительность терапии ограничена и что возможно развитие синдрома «отмены».

Нарушения памяти и психомоторные нарушения. Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества могут вызывать антероградную амнезию и психомоторные нарушения, чаще всего в течение нескольких часов после приема препарата. Чтобы уменьшить риск развития таких нарушений, пациентам не следует выполнять действия, требующие психомоторной координации, в течение 4 часов или более после приема залеплона.

Психические и «парадоксальные» реакции. На фоне приема бензодиазепинов или бензодиазепиноподобных веществ могут развиваться такие реакции, как неусидчивость, тревожность, раздражительность, сниженный контроль, агрессия, нарушение мышления, бред, приступы сильного гнева, ночные кошмары, деперсонализация, галлюцинации, психоз, неадекватное поведение, несвойственная экстраверсия и другие. Эти реакции чаще развиваются у лиц пожилого возраста. При их развитии следует прекратить прием препарата. Любое новое нарушение поведения требует тщательной и немедленной оценки.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию снотворных препаратов, поэтому им не рекомендуется применять препарат в дозировке 10 мг.

Злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами. С особой осторожностью следует назначать бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества пациентам, имеющим в анамнезе алкогольную или лекарственную зависимость.

Пациенты с нарушением функции печени. Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные вещества противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку они могут способствовать развитию энцефалопатии. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести биодоступность залеплона повышена из-за сниженного клиренса — у таких пациентов следует проводить коррекцию дозы.

Пациенты с дыхательной недостаточностью. При назначении седативных препаратов пациентам с хронической дыхательной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Психоз. Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не рекомендуется применять для начальной терапии психотических расстройств.

Депрессия. Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные препараты не следует применять в качестве монотерапии при депрессии или тревожности, связанной с депрессией (у таких пациентов они могут спровоцировать суицидальное поведение). Кроме того, из-за повышенного риска преднамеренной передозировки у пациентов с депрессией, лекарственные средства, включая залеплон, следует назначать в минимально необходимых дозах.

Седативный эффект, амнезия, снижение концентрации внимания и мышечной силы неблагоприятно влияют на способности, необходимые для управления автомобилем и выполнения других видов деятельности. Недостаточность количества сна увеличивает вероятность нарушения внимания. В период лечения рекомендуется соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.