Зафирлукаст (Zafirlukast)

Механизм действия. Синтез лейкотриенов (ЛТ) и их взаимодействие с рецепторами относится к звеньям патогенеза бронхиальной астмы (характеризующейся наличием воспалительного процесса) и проявляется в сокращении гладкой мускулатуры и отеке слизистой бронхов, изменении клеточной активности, включая повышение уровня миграции эозинофилов в легочную ткань.

Зафирлукаст — конкурентный, высокоселективный и мощный антагонист пептидных рецепторов лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 — компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Зафирлукаст действует как противовоспалительный агент, уменьшающий эффект медиаторов воспаления. В одинаковой степени предотвращает бронхоспазм, вызываемый всеми тремя пептидными лейкотриенами (лейкотриены С4, D4 и Е4). Исследования на животных показали, что зафирлукаст эффективно предотвращает вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку, и вызываемое лейкотриенами повышение уровня эозинофилов в легочной ткани. Показано, что зафирлукаст взаимодействует только с рецепторами лейкотриенов и не действует на простагландиновые, тромбоксановые, холинергические и гистаминовые рецепторы. Фармакодинамические эффекты. Зафирлукаст уменьшает клеточный и неклеточный компоненты воспаления в воздухоносных путях, вызываемого антигенной провокацией, с последующим бронхиальным лаважем через 48 часов; снижает подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина и уменьшает стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Зафирлукаст ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, индуцированную фактором, активирующим тромбоциты. В дальнейшем чувствительность к метахолину уменьшалась при длительном приеме препарата в дозе 20 мг два раза в день. На фоне длительного приема препарата было продемонстрировано продолжительное улучшение показателей функции легких по сравнению с началом лечения даже на фоне остаточной концентрации зафирлукаста в плазме. Применение препарата у детей в возрасте от 5 до 11 лет (включительно) в дозе по 10 мг 2 раза в сутки существенно улучшает функцию легких (ОФВ₁, утренняя и вечерняя ПСВ, частота приема β₂-агонистов) по сравнению с плацебо. Это улучшение сохранялось или увеличивалось при приеме 10 мг препарата 2 раза в сутки в течение 1 года. Установлено дозозависимое ингибирование бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой, приблизительно в 10 раз чувствительнее к бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Одноразовый прием препарата позволяет пациентам с бронхиальной астмой ингалировать в 100 раз больше лейкотриена D4 и обеспечивает защиту от 12 до 24 часов. Зафирлукаст ингибирует бронхоконстрикцию, вызываемую несколькими видами провокаций, например, сульфурдиоксидом, физической нагрузкой, холодным воздухом. Ослабляет раннюю и позднюю фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами, такими как растения, перхоть животных, амброзия и смешанные антигены. Зафирлукаст облегчает симптомы бронхиальной астмы (уменьшает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы), улучшает функцию легких, уменьшает потребность в приеме бета-адреномиметиков и уменьшает частоту обострений заболевания. Начальное улучшение симптомов бронхиальной астмы возникает в течение первых недель, а иногда и первых дней приема препарата. Препарат принимается внутрь и, следовательно, может быть удобен для приема пациентам, которые испытывают трудности с применением лекарственных средств в виде аэрозолей.

Всасывание. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно; прием пищи, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40 %. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 3 часа. Величина Css в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакокинетике разовой дозы. Кумуляция — низкая.

Распределение. Связь с белками (альбумином) — 99 %.

Биотрансформация. Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Метаболиты, определяемые в плазме крови, оказались в 90 раз менее активны, чем зафирлукаст в стандартных тестах активности in vitro.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) — 10 ч. Выводится с почками на 10 %, через кишечник — 89 %; частично с грудным молоком, в виде метаболитов. Зафирлукаст не определяется в моче.

Особые группы. Фармакокинетика зафирлукаста у подростков и взрослых, страдающих астмой, была схожей с фармакокинетикой у здоровых взрослых мужчин. После коррекции по весу тела не наблюдается сильных отличий между фармакокинетикой зафирлукаста у мужчин и у женщин. У пациентов пожилого возраста и у пациентов с алкогольным циррозом печени Cmax и AUC увеличиваются в 2 раза.

• Профилактика приступов бронхиальной астмы и поддерживающая базисная терапия бронхиальной астмы.

• Гиперчувствительность к зафирлукасту.
• Детский возраст до 7 лет.
• Нарушения функции печени, в том числе цирроз печени.
• Повторное назначение препарата пациентам, у которых он был отменен по причине развития гепатотоксичности, не связанной с какой-либо другой причиной.

• Пожилые пациенты (старше 65 лет) в связи с недостаточностью данных по клиническому применению.

Беременность. Безопасность приема препарата женщинами во время беременности не установлена. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери при приеме препарата превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Зафирлукаст экскретируется с грудным молоком. Препарат не должен назначаться кормящим матерям.

В источниках не указано.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (общие указания):

Препарат показан для профилактики приступов бронхиальной астмы и поэтому должен приниматься длительно.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (взрослые и дети старше 12 лет):

Внутрь 20 мг два раза в сутки. Обычная поддерживающая доза также составляет 20 мг два раза в сутки. Не следует превышать рекомендованную дозу. Прием более высокой дозы препарата может быть связан с повышением уровня одного или более печеночных ферментов и развитием гепатотоксичности.

Препарат не должен приниматься одновременно с пищей, так как пища уменьшает биодоступность зафирлукаста.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (дети от 7 до 11 лет включительно):

Рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг два раза в сутки. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг два раза в сутки.

Пожилые пациенты:

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен, так что Cmax и AUC приблизительно в два раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. При применении препарата у пожилых пациентов в дозе 20 мг дважды в сутки не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения препарата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек:

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Образование гематом при ушибах — Редко

Кровотечения, включая гиперменорею — Редко

Тромбоцитопения — Редко

Агранулоцитоз — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности — Нечасто

Ангионевротический отек — Редко

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Боли в животе — Часто

Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз — Часто

Гипербилирубинемия без повышенного содержания печеночных ферментов — Нечасто

Симптоматический гепатит с гипербилирубинемией и без нее — Редко

Печеночная недостаточность — Очень редко

Фульминантный гепатит — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Кожный зуд — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Отек — Нечасто

Везикулярная сыпь — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Артралгия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто

Классификация частот: очень часто — >10 %; часто — от ≥1 % до <10 %; нечасто — от ≥0,1 % до <1 %; редко — от ≥0,01 % до <0,1 %; очень редко — <0,01 %.

Симптомы. Имелись отдельные сообщения о случаях передозировки препарата у людей. Никаких существенных симптомов не наблюдали.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию. Возможно промывание желудка.

Средства терапии аллергии и бронхиальной астмы (ингаляционные глюкокортикостероиды, ингаляционные и пероральные бронходилататоры, антибиотики, антигистаминные препараты)

Зафирлукаст может применяться одновременно с другими видами медикаментозной терапии, применяемой для лечения аллергии и бронхиальной астмы. Например, он применялся одновременно с ингаляционными глюкокортикостероидами, ингаляционной и пероральной терапией бронходилататорами, антибиотиками и антигистаминными препаратами без признаков нежелательного взаимодействия.

Пероральные контрацептивы

Зафирлукаст может применяться одновременно с пероральными контрацептивами без нежелательного взаимодействия.

Ацетилсалициловая кислота

Применение зафирлукаста одновременно с ацетилсалициловой кислотой («Аспирин», 650 мг 4 раза в день) может привести к повышению концентрации зафирлукаста в плазме приблизительно на 45 %.

Эритромицин

Применение зафирлукаста одновременно с эритромицином может привести к снижению концентрации зафирлукаста в плазме примерно на 40 %.

Теофиллин

В клинических исследованиях применение зафирлукаста одновременно с теофиллином приводило к снижению концентрации зафирлукаста в плазме примерно на 30 % без влияния на плазменную концентрацию теофиллина. Однако в ходе пост-маркетинговых исследований были отмечены редкие случаи повышения у пациентов концентрации теофиллина при его одновременном применении с зафирлукастом.

Терфенадин

Применение зафирлукаста одновременно с терфенадином приводит к уменьшению AUC для зафирлукаста на 54 %, но без влияния на концентрацию терфенадина в плазме.

Варфарин

Применение зафирлукаста одновременно с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени примерно на 35 %. Поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае, если зафирлукаст применяется одновременно с варфарином. Очевидно, это взаимодействие является результатом ингибирования зафирлукастом изоферментной системы цитохрома Р450 2С9.

Флуконазол

Одновременное применение зафирлукаста и флуконазола, умеренного ингибитора изофермента CYP2C9, приводило к повышению концентрации зафирлукаста в плазме приблизительно на 60 %. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна.

Итраконазол

Одновременное применение зафирлукаста и итраконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, не вызывало изменений концентрации зафирлукаста в плазме.

Курение

У курящих возможно увеличение клиренса зафирлукаста приблизительно на 20 %.

Регулярность приема. Чтобы получить эффект от лечения, препарат необходимо принимать регулярно, даже если симптомы бронхиальной астмы не беспокоят. Как правило, терапию следует продолжать во время обострений бронхиальной астмы.

Глюкокортикостероиды. Прием препарата не предусматривает сокращение приема стероидных глюкокортикостероидов. Не должно быть резкой отмены ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов при переходе к терапии зафирлукастом.

Острые приступы. Так же, как ингаляционные глюкокортикостероиды, динатрия кромогликат и недокромил натрия, препарат не используется для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах.

Отдельные формы бронхиальной астмы. Применение препарата не изучалось при лечении интермиттирующей или нестабильной бронхиальной астмы.

Эозинофильные состояния. При приеме препарата отмечали случаи развития эозинофильных состояний, включая синдром Churg-Strauss и эозинофильную пневмонию. Проявления могут касаться различных органов и систем, в том числе возможно появление васкулита, ухудшение функции легких, сердечные осложнения или невропатия. При этом не удалось подтвердить или отвергнуть причинно-следственную связь с приемом препарата. При развитии эозинофильного состояния или синдрома Churg-Strauss следует прекратить прием препарата. Впоследствии не следует возобновлять лечение и принимать препарат с целью установления причинно-следственной связи с развившейся эозинофилией.

Гепатотоксичность. Во время терапии возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. Обычно эти явления носят проходящий характер и протекают бессимптомно, но могут быть и ранними симптомами гепатотоксичности и в крайне редких случаях ассоциируются с более серьезными гепатоцеллюлярными нарушениями, молниеносным течением гепатита и печеночной недостаточностью. В ходе пост-маркетинговых исследований имелись очень редкие сообщения о случаях острых нарушений функции печени, которым не предшествовали клинические симптомы или признаки дисфункции.

В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени (например, анорексия, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенная утомляемость, вялость, апатия, гриппоподобные симптомы, увеличение печени, зуд и желтуха), прием препарата следует отменить. Рекомендуется незамедлительно определить уровень сывороточных трансаминаз, в особенности АЛТ сыворотки. Врачи могут учитывать значения, полученные в ходе рутинных исследований печеночных ферментов. Периодический контроль уровня сывороточных трансаминаз не предотвращает возникновения серьезных печеночных нарушений, но своевременное выявление нарушений функции печени, вызванное приемом препарата, наряду с немедленной отменой препарата может способствовать улучшению состояния пациента. Если в ходе проведения исследований функции печени выявлены признаки гепатотоксичности, следует немедленно прекратить прием препарата. Пациентам, у которых препарат был отменен по причине развития гепатотоксичности, развитие которой не было связано с какой-либо другой причиной, повторное назначение препарата противопоказано.

Пожилые пациенты. Клинический опыт применения препарата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Нет сведений, что препарат приводит к ухудшению способности управлять автомобилем и иными механизмами. Однако при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении препарата может наблюдаться головная боль, бессонница.